2020年FDA獲批的乳腺癌新藥及新研究進展
在過去的十年中，“個性化醫(yī)學”的概念在腫瘤學方面全面開啟，因為分子生物學的進步現(xiàn)在能夠更精準地定義個體患者的特征。使用腫瘤基因測序來支持諸如靶向治療和免疫療法等先進治療選擇的益處已被世界公認，而乳腺癌可以說是個性化聯(lián)合治療新進展的先驅(qū)。
1977年，突破性抗雌激素他莫昔芬(NOVALDEX®)被FDA批準用于治療晚期乳腺癌。同時強調(diào)了雌激素受體(ER)的重要性，今天，檢測ER表達水平是治療乳腺癌先決條件。
另一個重要里程碑是1998年批準了藥物曲妥珠單抗(HERCEPTIN®)。之前的研究表明，將單克隆抗體加入化療可顯著提高晚期HER2陽性乳腺癌患者的生存率。
目前，主要的乳腺癌相關(guān)基因，主要的就只有ER,HER2,PIK3CA,和AKT1，BRCA，針對乳腺癌的這些靶點共16種靶向藥物已經(jīng)獲得FDA批準上市。
乳腺癌的靶向治療方案和進展
HER2
HER2陽性乳腺癌占大概20%。這種亞型的乳腺癌過量表達癌蛋白HER2。這類癌癥比上一種生長更快，也更容易轉(zhuǎn)移。大量研究跟臨床試驗表明HER2相比其他靶點而言更具治療意義。幸運的是，在過去10年有好幾個新型靶向藥專門用于治療HER2陽性乳腺癌，效果很不錯。
截止到2020年6月，F(xiàn)DA共批準了7款HER2陽性的靶向藥物：
曲妥珠單抗(Trastuzumab ,Herceptin®)
適應癥：HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌
單藥治療已接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌
與紫杉醇或多西他賽聯(lián)合，一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌
曲妥珠單抗是乳腺癌的首款靶向藥物，自1998年獲批以來，對于乳腺癌治療的貢獻顯著。且曲妥珠單抗已經(jīng)在國內(nèi)上市并納入醫(yī)保，在國內(nèi)患者中應用同樣廣泛。
帕妥珠單抗(pertuzumab ，Perjeta®)
適應癥：聯(lián)合曲妥珠單抗及多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌
帕妥珠單抗于2012年獲批，目前也已經(jīng)在國內(nèi)上市并納入醫(yī)保。
來那替尼(neratinib maleate ，Nerlynx?)
適應癥：2017年7月，F(xiàn)DA批準了Puma Biotech的EGFR/HER2雙抑制劑Neratinib(商品名Nerlynx)用于HER2陽性早期乳腺癌患者手術(shù)后使用赫賽汀后的維持治療。
它是全球少有獲批在曲妥珠單抗(赫賽汀)治療HER2陽性乳腺癌后進行強化輔助治療的產(chǎn)品，用以減少疾病復發(fā)的風險。適用人群為完成標準曲妥珠單抗輔助治療疾病未進展但存在高危因素的患者。
來那替尼作用靶點廣泛而特異，可靶向作用于HER1/HER2/HER4，是目前HER2藥物中靶點較為廣泛的一類藥物，在曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1、拉帕替尼耐藥后仍可以考慮來那替尼為主的治療。
吡咯替尼(pyrotinib)
適應癥：聯(lián)合卡培他濱治療表皮生長因子受體2 (HER2)陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
目前，這款藥物已經(jīng)在國內(nèi)上市。
T-DM1(ado-trastuzumab emtansine ，Kadcyla®)
適應癥：HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，既往曾接受曲妥珠單抗和一種紫衫烷類分開或聯(lián)用患者的治療?；颊邞幸韵氯我磺闆r：既往接受對轉(zhuǎn)移性癌癥治療，或完成輔助治療期間或6個月內(nèi)發(fā)生疾病復發(fā)。
DS-8201(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)
適應癥：2019 年 12 月 21 日：FDA 批準 DS-8201 用于 HER2 陽性乳腺癌。先前接受過曲妥珠單抗，TDM-1治療的HER2陽性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
圖卡替尼(Tucatinib)
適應癥：2020年4月，用于聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱用于治療局部晚期無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的患者，包括腦轉(zhuǎn)移瘤患者，這些患者已分別或聯(lián)合接受至少三種先前的HER2指導藥物。
除此之外，針對HER2陽性乳腺癌的進展也非常多。
Margetuximab
另一種具有改變某些晚期HER2陽性乳腺癌治療潛力的研究藥物是margetuximab，一種針對HER2的Fc片段優(yōu)化的單克隆抗體。它是曲妥珠單抗的優(yōu)化版本，獲得FDA快速通道認定。
在III期SOPHIA試驗(NCT02492711)中，margetuximab單抗聯(lián)合化療相較于trastuzumab+化療治療復發(fā)/難治性HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，改善了中位無進展生存期。
T-DXd橫空出世-疾病控制率97%!
曲妥珠單抗德魯替康(T-DXd)，是一種與T-DM1相似的抗體偶聯(lián)藥物。如果T-DM1中的抗癌藥物是通過干擾癌細胞建立內(nèi)部支架的能力殺死癌細胞的藥物，那么T-DXd中的藥物則是中斷癌細胞在分裂之前復制其DNA的過程。
在一項名為DESTINY-Breast01的試驗中，招募了253例先前接受過T-DM1治療的轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者。研究中的患者因轉(zhuǎn)移性疾病接受了六種不同方案的治療，184例患者的疾病控制率高達97%!
HER2乳腺癌疫苗
近期，在梅奧診所研發(fā)成功了一種新的癌癥疫苗，一例使用該疫苗的癌癥患者，腫瘤已經(jīng)全部消失了。目前，該疫苗正在臨床試驗中。
據(jù)梅奧診所報道，這種疫苗不僅可以阻止癌癥的復發(fā)，而且可以從一開始就阻止它們的發(fā)展。目前這款疫苗疫苗還處于初期研究階段，預計將在八年內(nèi)上市。
VRP-HER2疫苗
杜克大學的Lyerly及其同事構(gòu)建了一種疫苗，使用中性的病毒載體攜帶針對HER2蛋白的基因信息。一旦進入人體，疫苗就會瞄準癌細胞中的HER2蛋白，從而激發(fā)免疫系統(tǒng)對癌癥發(fā)起攻擊。
在臨床前研究中，給小鼠植入HER2 +腫瘤細胞之后用VRP-HER2疫苗治療小鼠，并評估HER2特異性免疫應答和抗腫瘤功能。結(jié)果：疫苗接種誘導產(chǎn)生HER2特異性T細胞和抗體，同時抑制腫瘤生長。小鼠的腫瘤消退了。
隨后I期臨床試驗中入組了22名晚期HER2過表達的乳腺癌患者，測試了VRP-HER2，一組每2周接受VRP-HER2，總共三次劑量。第二組受試者接受抗HER2靶向療法。結(jié)果：第1組(n = 4)中位總生存期OS為50.2個月，第2組(n = 18)為32.7個月。結(jié)論：VRP-HER2疫苗可以增加HER2特異性記憶CD8 T細胞，并在臨床前和臨床研究中具有抗腫瘤作用。
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