抗乳腺癌新希望!追蹤到的四重螺旋DNA,可抑制癌細(xì)胞分裂增殖
來自劍橋大學(xué)的科學(xué)家們表示，四鏈的DNA結(jié)構(gòu)（G-四鏈體）首次被證明在某些類型的乳腺癌中發(fā)揮作用，這為個體化醫(yī)學(xué)提供了一個潛在的全新治療靶標(biāo)。這也是該團(tuán)隊(duì)繼首次在活細(xì)胞內(nèi)證實(shí)存在G-四鏈體，以及在活細(xì)胞內(nèi)觀察到G-四鏈體后的又一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)。
自20世紀(jì)50年代以來，劍橋大學(xué)的兩位科學(xué)家提出的DNA纏繞的“雙螺旋”結(jié)構(gòu)逐漸被廣泛認(rèn)可。60年過去，同樣來自劍橋大學(xué)的尚卡爾·巴拉蘇布拉馬尼安（Shankar Balasubramanian）教授和史蒂夫·杰克遜（Steve Jackson）教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，在活細(xì)胞中，一種不尋常的四股DNA結(jié)構(gòu)可能出現(xiàn)在整個人類基因組中。
當(dāng)一條雙鏈DNA的單鏈向外循環(huán)，再回到自己身上，在基因組中形成一個四鏈的“手柄”時，這些結(jié)構(gòu)就會在富含鳥嘌呤(G)的DNA區(qū)域形成。因此，這些結(jié)構(gòu)被稱為“G-四鏈體”。
Shankar Balasubramanian教授和他的同事們之前開發(fā)了測序技術(shù)和方法，能夠檢測DNA和染色質(zhì)(一種由DNA和蛋白質(zhì)組成的物質(zhì))中的“G-四鏈體”，他們觀察到了這種特殊的DNA結(jié)構(gòu)是如何形成的。他們之前已經(jīng)證明“G-四鏈體”在轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮作用，這是閱讀遺傳密碼和從DNA中生成蛋白質(zhì)的關(guān)鍵步驟。
至關(guān)重要的是，這些研究還表明“G-四鏈體”更有可能出現(xiàn)在快速分裂的細(xì)胞的基因中，比如癌細(xì)胞。在癌細(xì)胞中，他們檢測到更多的G-四鏈體。
當(dāng)?shù)貢r間8月3日，該研究小組又?jǐn)孬@了一項(xiàng)突破性的發(fā)現(xiàn)——他們首次發(fā)現(xiàn)了“G-四鏈體”在乳腺癌保存的腫瘤組織/活檢中形成的位置。相關(guān)研究細(xì)節(jié)發(fā)表在《自然·遺傳學(xué)》（Nature Genetics）雜志上。
團(tuán)隊(duì)使用他們的定量測序技術(shù)研究了22個模型腫瘤的G-四鏈體結(jié)構(gòu)。這些模型是通過從Addenbrooke醫(yī)院、劍橋大學(xué)醫(yī)院NHS基金會信托的病人身上取活組織切片，然后在老鼠身上移植并生長腫瘤而產(chǎn)生的。
在癌癥發(fā)生的DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂過程中，基因組的大部分區(qū)域可能會被錯誤地復(fù)制多次，從而導(dǎo)致所謂的拷貝數(shù)畸變(CNAs)。研究人員發(fā)現(xiàn)，G-四鏈體在這些CNAs中很普遍，特別是在基因和基因區(qū)域中。這些基因和基因區(qū)域在轉(zhuǎn)錄中起著積極的作用，因此它們也就在推動腫瘤的生長方面起著關(guān)鍵作用。
Shankar Balasubramanian教授表示：“我們都熟悉DNA的雙鏈、雙螺旋結(jié)構(gòu)，但在過去十年中，人們越來越清楚地認(rèn)識到，DNA也可以以四鏈結(jié)構(gòu)存在，而且四鏈結(jié)構(gòu)在人類生物學(xué)中發(fā)揮著重要作用。”“它們在快速分裂的細(xì)胞中含量特別高，比如癌細(xì)胞。這項(xiàng)研究是我們首次在乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)它們?！?/span>
“G-四鏈體在這些活檢中的豐富性和分布，給了我們一個線索：他們在癌癥生物學(xué)和乳腺癌的異質(zhì)性發(fā)揮著重要作用，”科隆大學(xué)分子醫(yī)學(xué)中心的博士研究員、論文一作者Robert H?nsel-Hertsch博士補(bǔ)充說：“因此它可作為開發(fā)治療方法、對抗乳腺癌的重要潛在靶點(diǎn)?！?/span>
科學(xué)家們有望根據(jù)G-四鏈體確定乳腺癌亞型。據(jù)他們認(rèn)為，乳腺癌至少有11種亞型，研究小組發(fā)現(xiàn)，每種亞型都有不同的G-四鏈體模式或“景觀”，這是驅(qū)動特定亞型的轉(zhuǎn)錄程序所特有的。
英國劍橋癌癥研究所的卡洛斯·卡爾達(dá)斯（Carlos Caldas）教授說:“雖然我們經(jīng)常認(rèn)為乳腺癌是一種疾病，但實(shí)際上至少有11種已知亞型，每種亞型對不同的藥物可能有不同的反應(yīng)?！薄按_定腫G-四鏈體的特殊模式，可以幫助我們確定女性乳腺癌的亞型，從而為她們提供更個性化、更有針對性的治療。”
此外，通過合成分子靶向G-四鏈復(fù)合體，有可能阻止細(xì)胞復(fù)制DNA，從而阻止細(xì)胞分裂，在癌癥的根源上阻止失控的細(xì)胞增殖。研究小組已經(jīng)確定了兩種這樣的分子：一種被稱為吡唑他汀(pyridostatin)，另一種是CX-5461化合物。
參考資料：https://medicalxpress.com/news/2020-08-four-stranded-dna-role-breast-cancer.html
https://www.nature.com/articles/s41588-020-0672-8
https://www.nature.com/articles/s41557-020-0506-4
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