2019年12月10-14日，全球富盛名的乳腺癌會議——圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）于美國盛大召開。一如既往，在本次大會上，多項乳腺癌領(lǐng)域的重磅研究發(fā)布。其中來自賓夕法尼亞大學(xué)Angela DeMichele教授報道了一項來自真實世界的回顧性研究，研究納入Flatiron健康分析數(shù)據(jù)庫中，一線接受哌柏西利聯(lián)合來曲唑治療和單純來曲唑治療的HR+/HER2-患者，結(jié)果證實，哌柏西利聯(lián)合來曲唑一線治療可以顯著延長PFS，且PFS獲益可以轉(zhuǎn)化為總生存獲益。
真實世界臨床實踐數(shù)據(jù)顯示，在關(guān)鍵Ⅲ期PALOMA-2研究中，CDK4/6抑制劑哌柏西利（愛博新）用于HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的無進(jìn)展生存期（PFS）延長可以轉(zhuǎn)化為總生存期（OS）的獲益。
在本次SABCS大會上報道了一項來自真實世界的回顧性研究，研究納入了電子健康檔案數(shù)據(jù)庫中接受哌柏西利聯(lián)合來曲唑?qū)Ρ葐渭儊砬蛞痪€治療的患者。結(jié)果證實，哌柏西利聯(lián)合來曲唑治療可以降低48%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險，兩組的中位PFS分別為20個月(95% CI, 17.6-23.7) 和12.1個月(95% CI, 10.3-15.2；HR, 0.55; 95% CI, 0.45-0.66; P <0.0001)[1]。
此外，哌柏西利聯(lián)合來曲唑?qū)Ρ葐渭儊砬蛑委熆梢燥@著延長OS，聯(lián)合治療組和單純來曲唑組的中位OS分別為尚未達(dá)到和38.1個月(95% CI, 32.3–NE；HR, 0.52; 95% CI, 0.40-0.68; P <0.0001)。
研究作者，賓夕法尼亞大學(xué)Abramson癌癥中心乳腺癌臨床試驗機(jī)構(gòu)辦主任Angela DeMichele在采訪中談到，這一真實世界研究的PFS HR為0.55，與PALOMA-2研究中的HR一致。
在關(guān)鍵、雙盲Ⅲ期PALOMA-2研究中，入組了絕經(jīng)后ER+/HER2-晚期乳腺癌，2:1隨機(jī)分配接受哌柏西利聯(lián)合來曲唑或安慰劑聯(lián)合來曲唑一線治療。結(jié)果顯示，在隨訪38個月后，哌柏西利聯(lián)合來曲唑和安慰劑聯(lián)合來曲唑的中位PFS分別為27.6 vs 14.5個月(HR, 0.56; P <0.0001)[2]?；谶@一研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)這一聯(lián)合方案。
真實世界數(shù)據(jù)對臨床實踐啟示
DeMichele教授及其他共同研究者假設(shè)，哌柏西利的這一真實世界研究與PALOMA-2研究取得一致的PFS獲益，鑒于真實世界研究取得OS獲益，有理由推測PALOMA-2研究也會取得OS獲益，這一研究有足夠的統(tǒng)計效能來評估兩組的OS差異。
在本次分析中，DeMichele教授及其他共同研究者利用Flatiron健康分析數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)，這一數(shù)據(jù)庫納入了美國280個癌癥中心的電子健康病例，包含超過220萬例癌癥患者。
在患者選擇時，DeMichele教授分析道，她和其他研究者采用與PALOMA-2研究一致的入組標(biāo)本。入組了2015年2月至2019年5月期間，年齡≥18歲，接受哌柏西利聯(lián)合來曲唑或單純來曲唑一線治療的HR+/HER2-的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。不允許患者既往在晚期階段接受過CDK4/6抑制劑、AI、他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬或氟維司群治療。
初篩選的結(jié)果顯示，772例患者接受一線哌柏西利聯(lián)合來曲唑治療，658例患者接受單純來曲唑治療，然而兩個治療組中患者的基線特征并不晚期均衡。這是可以理解的，因為這是一項真實世界、非隨機(jī)的研究，根據(jù)患者的治療方案進(jìn)行篩選。
DeMichele教授表示，這一研究結(jié)果也符合研究人員的預(yù)想，雖然哌柏西利的耐受性非常好，但是還是會引發(fā)中性粒細(xì)胞減少等副作用，因此，對于一些體弱和/或年齡的患者，更有可能接受單純來曲唑治療，而非來曲唑聯(lián)合哌柏西利。
為了校正兩組在基線上的差異，研究者采用傾向性評分匹配 (PSM)來構(gòu)建統(tǒng)計模型，這一模型納入患者的所有臨床因素進(jìn)行匹配，減少基線特征對患者的影響。在對基線臨床特征進(jìn)行1:1 PSM后，兩組分別各納入464例患者。兩組PSM校正后的年齡均為67歲，各有25%的患者年齡≥75歲。每組各有約55% 的患者為Ⅲ/Ⅳ期。大多數(shù)患者的ECOG PS評分可知，為0或1分。
診斷時，兩組分別有超過1/3的患者合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，約40%的患者僅合并骨轉(zhuǎn)移。各組有超過90%的患者未合并腦轉(zhuǎn)移。超過80%的患者合并1或2各轉(zhuǎn)移部位。常見的后續(xù)二線治療為接受CDK 4/6抑制劑治療(哌柏西利聯(lián)合組和對照組分別為41.5% vs 60.8%)，化療 (25.9% vs 9.4%)和單純內(nèi)分泌治療(17.5% vs 22%)。哌柏西利組和對照組的中位隨訪時間分別為23.1個約和24.4個月。2年OS率分別為80.1% vs 63.9%。在除種族之外的各個治療亞組中，哌柏西利聯(lián)合來曲唑?qū)Ρ葐渭儊砬蛑委?，觀察到一致的OS獲益。
關(guān)于這一研究結(jié)果對臨床實踐的影響，DeMichele教授介紹道，相比于臨床試驗結(jié)果，單獨基于這一研究結(jié)果并不足以指導(dǎo)臨床治療選擇。但這一研究結(jié)果具有很高的可信度，臨床上，腫瘤醫(yī)生可以結(jié)合這一研究結(jié)果和臨床試驗的結(jié)果來指導(dǎo)臨床選擇。這一研究來自真實世界，可以進(jìn)一步支持臨床醫(yī)生使用哌柏西利。
關(guān)于CDK4/6抑制劑未來的發(fā)展方向，DeMichele教授表示，這一藥物目前正在向早期患者進(jìn)軍。DeMichele教授同時是Ⅲ期PALLAS 研究(NCT02513394)的研究者之一，這一研究在HR+/HER2-早期乳腺癌患者中對比了哌柏西利聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌和單純標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療。目前這一研究已經(jīng)完成了入組，共納入5600例患者，我們正在等待這一研究結(jié)果。此外，其他的CDK4/6抑制劑，如ribociclib和abemaciclib也正在進(jìn)行相似的研究?！?/span>
DeMichele教授同時指出，目前CDK4/6抑制劑還需要關(guān)注的問題是如何克服耐藥。研究者正在進(jìn)行相關(guān)研究，對于CDK4/6抑制劑耐藥的患者，是否如曲妥珠單抗耐藥一樣，可以繼續(xù)使用CDK4/6抑制劑，只是更換聯(lián)合方案。抑或一旦耐藥就需要更換其他藥物。為了指導(dǎo)后續(xù)的治療選擇，我們必須明確耐藥機(jī)制。
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