新研究：基因組的3D結(jié)構(gòu)或會影響機體膀胱癌和兒童腦癌的進(jìn)展
兒童高級別膠質(zhì)瘤（pHGGs，Pediatric high-grade gliomas）包括多形性膠質(zhì)細(xì)胞瘤（GBM）和擴(kuò)散型內(nèi)因性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤（DIPG，diffuse intrinsic pontine glioma），其均是病態(tài)的腦部腫瘤；即使患者經(jīng)過治療，其生存率仍然很低，這就使得pHGGs成為了引發(fā)兒童因癌癥死亡的頭號原因，有高達(dá)80%的DIPGs都在編碼組蛋白H3的基因上存在一種體細(xì)胞錯義突變。近日，兩篇分別發(fā)表在國際雜志Genome Biology上題為“Subtype-associated epigenomic landscape and 3D genome structure in bladder cancer”和國際雜志Science Advances上題為“Epigenomic landscape and 3D genome structure in pediatric high-grade glioma”的研究報告中，來自美國西北大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究首次分析了患者機體基因組的3D結(jié)構(gòu)是如何促進(jìn)膀胱癌和兒童腦部腫瘤發(fā)生的。
在每個細(xì)胞中，兩米長的DNA需要被適當(dāng)?shù)卣郫B和組織起來，以便其能被裝入通常只有幾微米的細(xì)胞核內(nèi)；在很多情況下，DNA會成環(huán)，將通常在整兒基因組中相距較遠(yuǎn)的基因組元素聚焦在一起，這篇研究報告中，研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，某些環(huán)狀結(jié)構(gòu)或許會導(dǎo)致有害的癌基因激活，相關(guān)研究結(jié)果或有望幫助研究人員尋找新的治療機會。研究者Feng Yue表示，癌癥基因組的特殊3D結(jié)構(gòu)或能幫助我們調(diào)查什么是靶點，無論是生物標(biāo)志物還是治療。
染色質(zhì)環(huán)影響膀胱癌
發(fā)表在Genome Biology的研究報告中，研究人員發(fā)現(xiàn)，染色質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)會影響膀胱癌的進(jìn)展，肌肉浸潤性的膀胱癌分為兩種主要亞型：基底型和管腔型，基底型膀胱癌的侵襲性較低，而管腔型膀胱癌則能侵襲附近的組織，并與患者較差的生存率直接相關(guān)，這兩種膀胱癌亞型往往有著特殊的基因表達(dá)特性和遺傳標(biāo)志特征，其常能被用作特殊的生物標(biāo)志物。通過測定這些特征，研究人員就能評估是否患者的疾病預(yù)后是好或是壞。
文章中，研究人員分析了來自多名患者樣本中沒一種癌癥亞型的特征，并對其表觀遺傳學(xué)特征和染色質(zhì)環(huán)特征進(jìn)行分析，這些環(huán)狀結(jié)構(gòu)常常能將遠(yuǎn)處的調(diào)節(jié)子帶到其目標(biāo)基因上，而每一種亞型都有著特殊的環(huán)，從而就能調(diào)節(jié)每一種癌癥亞型中的關(guān)鍵癌基因。它們需要在3D空間中被聯(lián)系起來，并彼此相互交流?；谶@些研究發(fā)現(xiàn)，如今研究人員識別出了7000多個表觀遺傳學(xué)調(diào)控元素，并能為每一種癌癥亞型建立表觀遺傳檔案；此外，研究人員還識別出了一種名為NPAS2的新型調(diào)節(jié)性基因，該基因與管腔型膀胱癌亞型高度相關(guān)；NPAS2基因高表達(dá)的患者往往預(yù)后較好，而且該調(diào)節(jié)子往往能作為一種特殊的生物標(biāo)志物被用來確定患者的治療過程，甚至能幫助改善疾病的進(jìn)程。
研究者Yue表示，我們或許能夠操控NPAS2和其它關(guān)鍵的調(diào)節(jié)子以便我們能誘導(dǎo)癌癥亞型的轉(zhuǎn)換，這對于癌癥患者的預(yù)后和療法的效果具有深遠(yuǎn)的影響。
異常的環(huán)狀結(jié)構(gòu)或會促進(jìn)腦癌進(jìn)展
另外一篇發(fā)表在國際雜志Science Advances上的研究報告中，研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，異常的染色質(zhì)環(huán)或與DIPG直接相關(guān)，后者是一種致死性的兒童腦癌；大多數(shù)時候，染色質(zhì)都被凝聚在細(xì)胞核內(nèi)，在細(xì)胞分裂期間，染色質(zhì)會被拆開從而促進(jìn)DNA的復(fù)制和基因表達(dá)，然而，在解包裝的過程中，某些三維空間會被保持一定的形態(tài)。
在正常細(xì)胞中，這些相互作用或染色質(zhì)環(huán)存在一種基線量，但當(dāng)檢測DIPG細(xì)胞時，研究人員就發(fā)現(xiàn)了更多的成環(huán)事件，值得注意的是，他們還測定了起皺的DNA與可被讀取的DNA之間的比例變化。從本質(zhì)上來講，研究人員發(fā)現(xiàn)，DNA會被不必要地從存儲系統(tǒng)中進(jìn)行讀取，這就促進(jìn)了能幫助促進(jìn)癌癥進(jìn)展的新型遺傳相互作用。利用一種小分子藥物來抑制某些表觀遺傳學(xué)信號，研究人員就發(fā)現(xiàn)，利用該抑制劑的DIPG細(xì)胞會經(jīng)歷較少的成環(huán)事件，以及有害基因的表達(dá)水平會下降，這就表明，該通路或許有望幫助開發(fā)治療干預(yù)性措施。
綜上，上述兩篇研究結(jié)果表明，3D基因的改變或在pHGG表觀遺傳學(xué)藍(lán)圖和促進(jìn)腫瘤發(fā)生方面扮演著關(guān)鍵角色。而且研究人員還在基底型和管腔型膀胱癌中識別出了特殊的表觀遺傳學(xué)特征和3D基因組結(jié)構(gòu)，這就揭示了晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄因子NPAS2和臨床膀胱癌亞型之間的新型關(guān)聯(lián)。
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