胰腺癌是致命的惡性腫瘤之一，也被稱(chēng)為“癌中之王”。約20%的胰腺癌患者適合手術(shù)，而即便接受術(shù)后輔助化療，仍有約50%的患者會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。
在《柳葉刀-腫瘤學(xué)》新發(fā)表的論文中，來(lái)自上海長(zhǎng)海醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)帶來(lái)潛在新策略。在一項(xiàng)2期試驗(yàn)中，對(duì)于術(shù)后局部復(fù)發(fā)的胰腺癌患者，立體定向放療（SBRT）聯(lián)合帕博利珠單抗（pembrolizumab）和曲美替尼（trametinib）有望延長(zhǎng)生存期。論文通訊作者為上海長(zhǎng)海醫(yī)院肝膽胰外科金鋼教授和放射腫瘤科張火俊教授。
此前研究已經(jīng)證明，SBRT可以極大地改善胰腺癌的局部控制。對(duì)于術(shù)后局部復(fù)發(fā)胰腺癌患者，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南建議化療加選擇性放療作為一線(xiàn)治療，但尚無(wú)研究探索放療與免疫療法和靶向療法聯(lián)合治療。因此，這項(xiàng)研究對(duì)比了SBRT聯(lián)合帕博利珠單抗和曲美替尼、SBRT聯(lián)合吉西他濱這兩種策略。
選擇三聯(lián)治療策略的考慮是，盡管由于胰腺癌的基因特點(diǎn)和腫瘤微環(huán)境特點(diǎn)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑單獨(dú)用于胰腺癌不理想，但放療可能會(huì)增強(qiáng)腫瘤相關(guān)抗原的釋放和攝取，從而促進(jìn)抗腫瘤T細(xì)胞啟動(dòng)，進(jìn)而增加抗腫瘤作用。同時(shí)，KRAS突變?cè)谝认侔┲泻艹Ｒ?jiàn)，MEK抑制劑曲美替尼是一款針對(duì)KRAS下游效應(yīng)通路（RAS–RAF–MEK–ERK）的療法。
這是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、對(duì)照、2期研究，在上海長(zhǎng)海醫(yī)院納入了170例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的胰腺導(dǎo)管腺癌成人患者，這些患者攜帶KRAS突變，PD-L1免疫組織化學(xué)染色結(jié)果呈陽(yáng)性，ECOG體能狀態(tài)為0或1，并且術(shù)后接受化療療（mFOLFIRINOX或5-氟尿嘧啶）后仍然出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。
患者1:1隨機(jī)分組，接受SBRT（劑量范圍35 Gy – 40 Gy，分五次），1周后聯(lián)合靜脈注射博利珠單抗（200 mg，每3周一次）和口服曲美替尼（2 mg每天一次），治療持續(xù)到疾病進(jìn)展、不可接受的毒性；或SBRT聯(lián)合靜脈注射吉西他濱（1000 mg/m2，21天為一個(gè)周期，第1天和第8天用藥），吉西他濱持續(xù)8個(gè)周期，直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展、死亡、不可接受的毒性或患者退出。
截至2020年11月30日，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為23.3個(gè)月。試驗(yàn)主要終點(diǎn)是意向治療（ITT）人群的總生存期。SBRT聯(lián)合帕博利珠單抗和曲美替尼組的中位總生存期為24.9個(gè)月，SBRT聯(lián)合吉西他濱組的中位總生存期為22.4個(gè)月，SBRT聯(lián)合帕博利珠單抗和曲美替尼組的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低40%（HR 0.60 [95%CI 0.44–0.82]；p=0.0012）。兩組患者的兩年總生存率分別為56.5%和37.6%。
SBRT聯(lián)合帕博利珠單抗和曲美替尼也帶來(lái)了更長(zhǎng)的中位無(wú)進(jìn)展生存期（18.3個(gè)月 vs 15.6個(gè)月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低48%（HR 0.52 [95% CI 0.38–0.72]；p=0.0006）。兩組患者的一年無(wú)進(jìn)展生存率分別為90.6%和87.1%，兩年無(wú)進(jìn)展生存率分別15.3%和4.7%。
▲SBRT聯(lián)合帕博利珠單抗和曲美替尼組（紅線(xiàn)）和SBRT聯(lián)合吉西他濱（藍(lán)線(xiàn)）的總生存期（A）和無(wú)進(jìn)展生存期（B）（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
研究在接受至少一劑研究治療藥物的所有受試者中評(píng)估了安全性。常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)是丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（SBRT聯(lián)合帕博利珠單抗和曲美替尼組12% vs SBRT聯(lián)合吉西他濱組7%）、血膽紅素升高（5% vs 無(wú)）、中性粒細(xì)胞減少（1% vs 11%）和血小板減少（1% vs 5%）。SBRT聯(lián)合帕博利珠單抗和曲美替尼組19名（22%）受試者和SBRT聯(lián)合吉西他濱組12名（14%）受試者報(bào)告了嚴(yán)重不良事件。所有不良事件均得到解決，并且沒(méi)有記錄到對(duì)生活質(zhì)量的影響。沒(méi)有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。
整體而言，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為與SBRT聯(lián)合吉西他濱相比，SBRT聯(lián)合帕博利珠單抗和曲美替尼可改善術(shù)后局部復(fù)發(fā)胰腺癌患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期，放療、免疫療法和靶向治療的組合帶來(lái)了具有臨床意義的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低。同時(shí)，該組合療法安全性可接受。研究結(jié)果支持進(jìn)一步開(kāi)展3期試驗(yàn)來(lái)證實(shí)SBRT聯(lián)合帕博利珠單抗和曲美替尼的治療效果。
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