三陰性乳腺癌新治療進展解讀，難治性患者迎來新希望！
乳腺癌是危害女性身心健康的一大惡性腫瘤，我國女性乳腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢。隨著醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，了解乳腺癌的分型和分期，已經(jīng)成為治療的關(guān)鍵。
乳腺癌分型是指通過對乳房腫瘤原發(fā)灶或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶進行檢測，明確相關(guān)免疫組化指標(biāo)的表達情況。
其中根據(jù)雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）表達的水平能夠指導(dǎo)、判斷乳腺癌分型，結(jié)合ER、PR、HER2表達水平的乳腺癌分型也是被廣泛應(yīng)用的臨床分型。
當(dāng)病理報告中，免疫組化結(jié)果提示ER、PR、HER2表達均為陰性（ER-、PR-、HER2-）時，臨床即判定這種乳腺癌為三陰性乳腺癌。三陰性乳腺癌約占所有乳腺癌的10%～22%，多發(fā)生于40歲以下的年輕女性，還具有侵襲性強、預(yù)后差、易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移等特點。三陰性乳腺癌的病因尚不十分明確，除年齡因素，遺傳、肥胖、內(nèi)分泌等也被認(rèn)為是三陰性乳腺癌的危險因素。
目前，以蒽環(huán)、紫杉醇類藥物為代表的化療是三陰性乳腺癌主要的全身治療方法，手術(shù)治療和放射治療是局部控制三陰性乳腺癌的較好方法。眾所周知，腫瘤的進展程度是決定治療方案的關(guān)鍵。對于有希望接受手術(shù)治療的患者，新輔助化療可使腫瘤縮小，有利于提高后續(xù)手術(shù)、放療等局部治療的成功機會；輔助化療是指在局部治療后進行化療，可以殺死殘存的腫瘤細胞，減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機會；而在乳腺癌患者一次治療結(jié)束后，若出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等情況，同樣仍需要化療進行解救治療。但由于相關(guān)受體均不表達，可用于治療三陰性乳腺癌的靶向藥物仍相對匱乏，常用于乳腺癌的內(nèi)分泌治療和HER2靶向治療都收效甚微。
在相關(guān)學(xué)者們的不斷探索下，三陰性乳腺癌治療迎來了柳暗花明的“又一村”。通過基因分析，相當(dāng)一部分三陰性乳腺癌患者攜帶可減弱DNA修復(fù)能力的BRCA1/2基因突變。BRCA基因的全稱為乳腺癌易感基因（BReast Cancer susceptibility gene），其本身是抑癌基因，但當(dāng)突變失效會極大減弱DNA修復(fù)能力，使得細胞會更容易積累突變，從而增加患癌概率。PARP酶是一種DNA單鏈斷裂修復(fù)的關(guān)鍵酶，攜帶BRCA1/2突變的患者對其尤為敏感，靶向藥物——多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑就是專門針對這種突變進行設(shè)計的抗癌藥物。
一項名為OlympiAD的Ⅲ期臨床研究發(fā)布，研究結(jié)果顯示，PARP抑制劑（奧拉帕利）用于BRCA1/2突變的晚期三陰性乳腺癌，奧拉帕利治療效果優(yōu)于化療，客觀緩解率（ORR）達60%；奧拉帕利還可極大降低患者疾病進展或死亡風(fēng)險42%，這意味著攜帶BRCA1/2基因突變的晚期三陰性乳腺癌患者，有60%可以獲得疾病緩解。這項研究也是真正意義上，基因檢測指導(dǎo)下乳腺癌精準(zhǔn)治療的一個Ⅲ期臨床研究。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）基于該項研究數(shù)據(jù)，批準(zhǔn)奧拉帕利成為一個治療攜帶BRCA1/2突變、HER2陰性晚期乳腺癌患者的PARP抑制劑。這不僅意味著特定晚期乳腺癌患者有了更多治療選擇，還有極大可能使患者獲得更長的生存時間。
那么，對于可進行局部治療的三陰性乳腺癌患者，是否可以更早在篩選后的患者人群中應(yīng)用PARP抑制劑進行輔助治療，改善疾病預(yù)后？近期公布的OlympiA研究對這一問題進行了解答。研究旨在評估PARP抑制劑（奧拉帕利）在BRCA1/2突變致病或致病變種的早期三陰性乳腺癌患者輔助治療中的有效性和安全性。
研究發(fā)布的中位隨訪2.5年后進行的一次分析顯示，對于復(fù)發(fā)高危、攜帶BRCA1/2突變的三陰性乳腺癌患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療后加上奧拉帕利輔助強化治療，可顯著提升3年無浸潤性疾病生存期（iDFS，85.9%對比77.1%）和遠端無病生存期（DDFS，87.5%對比80.4%）。奧拉帕利降低患者浸潤性腫瘤復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險達到42%（HR=0.58；99.5%CI 0.41～0.82；P<0.001），遠端復(fù)發(fā)或死亡相對風(fēng)險下降43%（HR=0.57；99.5%CI 0.39～0.83；P<0.001）。
對于腫瘤治療來說，總生存期（OS）是大家非常關(guān)注的指標(biāo)。當(dāng)前，OlympiA研究數(shù)據(jù)還沒有達到預(yù)設(shè)的OS統(tǒng)計學(xué)顯著差異水平，但奧拉帕利組患者OS獲益的趨勢明顯，長期隨訪觀察的數(shù)據(jù)值得期待。在治療安全性方面，奧拉帕利也具有良好表現(xiàn)。治療期間，并未發(fā)現(xiàn)有新增的治療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其他以可控的血液學(xué)不良反應(yīng)為主，總體耐受性良好。總之，OlympiA重新定義了乳腺癌的治療，說明奧拉帕利有望成為早期乳腺癌一個基于基因突變的精準(zhǔn)治療藥物，可作為這一人群的有效治療手段。BRCA基因檢測在早期乳腺癌也會因此而越發(fā)重要，并可能改變早期乳腺癌的臨床實踐。
近年來，PARP抑制劑在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用頗受矚目，奧拉帕利作為該類藥物的“先頭兵”，在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等瘤種中均有所“斬獲”。
比如，對于同樣危害婦女健康的殺手之一：卵巢癌，我國已經(jīng)獲批奧拉帕利用于鉑敏感卵巢癌患者的一線維持治療藥物，并被納入了國家醫(yī)保目錄。
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