乳腺癌，女性頭號(hào)健康殺手，在全球女性中的發(fā)病率和死亡率均列惡性腫瘤前列。在乳腺癌患者中，約75%患有雌激素受體α(estrogen receptorα，ERα)陽性乳腺癌，這類癌癥目前不可治愈，即使已經(jīng)有內(nèi)分泌療法降低其復(fù)發(fā)率與死亡率，也仍有部分腫瘤細(xì)胞有機(jī)會(huì)存活下來，從而導(dǎo)致原發(fā)性腫瘤出現(xiàn)新發(fā)或獲得性耐藥，誘發(fā)轉(zhuǎn)移癌。
目前，耐藥ERα陽性乳腺癌的治療仍然是主要的臨床挑戰(zhàn)，大多數(shù)轉(zhuǎn)移癌患者會(huì)在7年內(nèi)復(fù)發(fā)。同時(shí)，其免疫治療大多不成功，因此，在缺乏替代治療方法的情況下，轉(zhuǎn)移性ERα陽性乳腺癌仍是目前的未滿足醫(yī)療需求。
近日，轉(zhuǎn)移性ERα陽性乳腺癌的臨床治療研究獲得了重大新進(jìn)展。美國伊利諾伊大學(xué)香檳分校的研究團(tuán)隊(duì)在 Science Translational Medicine 發(fā)表新研究 A small-molecule activator of the unfolded protein response eradicates human breast tumors in mice ，研究指出，此次研究發(fā)現(xiàn)的新型分子化合物 ErSO 能與乳腺癌細(xì)胞上的雌激素受體結(jié)合，增強(qiáng)癌細(xì)胞中的a-UPR信號(hào)通路，從而保證抗癌藥物更易殺死癌細(xì)胞。這一藥物不僅能夠快速清除95%-100%的癌細(xì)胞，還能讓癌細(xì)胞無法產(chǎn)生耐藥性，抑制癌癥的復(fù)發(fā)。
DOI: 10.1126/scitranslmed.abf1383
首先，該項(xiàng)研究對(duì)ErSO進(jìn)行了體外試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明，ErSO能夠在體外激活預(yù)期未折疊蛋白反應(yīng)（a-UPR），誘導(dǎo)ERα陽性乳腺癌細(xì)胞的快速和選擇性壞死。
隨后，研究人員在幾種臨床前原位和轉(zhuǎn)移小鼠模型上對(duì)ErSO進(jìn)行了體內(nèi)試驗(yàn)，這些小鼠模型攜帶著不同的人乳腺癌細(xì)胞系異種移植物或患者源性乳腺腫瘤。試驗(yàn)結(jié)果顯示，ErSO對(duì)大腫瘤（~300-400mm3）療效顯著，每天給藥ErSO一次（口服，40mg/kg，持續(xù)21天），所有病例的腫瘤減輕率均超過90%，6只小鼠中有4只沒有可檢測的腫瘤。而可變劑量的研究表明，每周用ErSO進(jìn)行一次靜脈注射或口服，在劑量下，腫瘤完全消退。
研究人員還對(duì)ErSO誘導(dǎo)突變ERα腫瘤消退的能力進(jìn)行了試驗(yàn)，他們在小鼠體內(nèi)使用熒光素酶轉(zhuǎn)染了含有Y537S或D538G突變的T47D和MCF-7乳腺癌細(xì)胞，將小鼠分為TYS-、TDG-、MYS-和MDG-四種模型。經(jīng)過7-14天的研究，來自四種腫瘤異種移植小鼠模型的綜合數(shù)據(jù)顯示，39個(gè)腫瘤中有38個(gè)腫瘤消退在95%以上，其中18個(gè)腫瘤已經(jīng)消退到無法檢測的程度。
接下來，研究人員評(píng)估了ErSO是否在TYS-小鼠模型中引起了持久的反應(yīng)。試驗(yàn)結(jié)果表明，在停止ErSO治療后6個(gè)月內(nèi)，沒有一只小鼠出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。小鼠在接受次優(yōu)劑量ErSO治療后，腫瘤表現(xiàn)出接近完全消退，而重新生長的腫瘤對(duì)第二個(gè)周期的ErSO治療仍然完全敏感，17個(gè)復(fù)發(fā)的腫瘤中有16個(gè)消退在95%以上，有11個(gè)已消退到無法檢測。
ErSO對(duì)四種腫瘤異種移植小鼠模型進(jìn)行治療后的效果
而為了評(píng)估ErSO對(duì)異質(zhì)性、突變型ERα人類乳腺腫瘤的療效，研究人員使用了一種被稱為ST941/HI的激素非依賴性PDX模型。該P(yáng)DX模型攜帶了ERαY537S突變，是一種低表達(dá)ERα陽性腫瘤。經(jīng)歷了14天的口服ErSO治療后，ST941/HI腫瘤全部消退，10只小鼠中有6只甚至在停止治療30天后未檢測出腫瘤復(fù)發(fā)。
由于擴(kuò)散到身體其他部位的腫瘤是導(dǎo)致大多數(shù)乳腺癌患者死亡的原因，該項(xiàng)研究也對(duì)ErSO根除主要轉(zhuǎn)移部位腫瘤的能力進(jìn)行了探索。研究人員在一只尾靜脈注射引起廣泛肺轉(zhuǎn)移的小鼠身上觀察到，每天口服ErSO，治療7天，小鼠體內(nèi)腫瘤完全消退，且4個(gè)月后無復(fù)發(fā)。同時(shí)，ErSO治療還使得兩只尾靜脈注射異種移植物小鼠的大骨骼和顱骨轉(zhuǎn)移腫瘤完全消退。這表明，ErSO療法可大大減輕轉(zhuǎn)移癌負(fù)擔(dān)。
ErSO能夠快速破壞大多數(shù)肺、骨和肝轉(zhuǎn)移灶，并使腦轉(zhuǎn)移灶急劇縮小
此次研究中的小分子新藥ErSO，不僅能夠誘導(dǎo)腫瘤消退，防止癌癥復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，還能夠抑制腫瘤耐藥性的出現(xiàn)。在該項(xiàng)研究中100多只接受ErSO治療的小鼠體內(nèi)，研究人員均未觀察到ErSO耐藥腫瘤。即使出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)腫瘤對(duì)ErSO的再治療依然完全敏感。相對(duì)于抑制劑抗癌療法來說，ErSO小分子通過過度激活腫瘤細(xì)胞保護(hù)通路以誘導(dǎo)乳腺腫瘤消退可謂是一種全新的抗癌策略，這將為已知靶點(diǎn)的癌癥治療提供新的研究視角。
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