乳腺癌是女性群體中常見的惡性腫瘤，據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2020年全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬例，已成為一大癌。
過去的幾十年，人們一直在探索治療乳腺癌的有效手段。2013年，發(fā)表于《Science》的一篇題為27-Hydroxycholesterol Links Hypercholesterolemia and Breast Cancer Pathophysiology 的文章為如何攻克乳腺癌打開了新思路，研究指出高膽固醇婦女患乳腺癌的風(fēng)險可能更大，但其具體作用機(jī)理尚未明確。
近日，杜克大學(xué)的科研人員發(fā)表在《Nature Communications》雜志上的一篇題為Dysregulated cholesterol homeostasis results in resistance to ferroptosis increasing tumorigenicity and metastasis in cancer 的文章終于找到了高膽固醇影響乳腺癌的作用機(jī)制。
研究指出，并不是所有癌細(xì)胞在進(jìn)行擴(kuò)散轉(zhuǎn)移時都會因脂質(zhì)氧化物代謝障礙發(fā)生鐵死亡，盡管法網(wǎng)恢恢，但仍會有一小部分癌細(xì)胞因背后有膽固醇這個“靠山”逍遙法外。
膽固醇是一種包含在血液中的脂肪類物質(zhì)，于18世紀(jì)在膽石中被發(fā)現(xiàn)，是人體組織細(xì)胞所不可缺少的重要物質(zhì)。然而，2017年10月，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的致癌物清單初步整理參考，卻把膽固醇列在3類致癌物清單中，這到底是為何呢？
原來早有研究表明肥胖與乳腺癌風(fēng)險增加相關(guān)，而高膽固醇又與肥胖關(guān)系密切。在這項(xiàng)新的研究中，科研人員對其中的作用機(jī)理進(jìn)行了深入的分析。
眾所周知，膽固醇初級代謝產(chǎn)物“27-羥基膽固醇 (27HC)”是一種內(nèi)源性選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)，是目前膽固醇與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)性的研究熱點(diǎn)之一。正常生理情況下，27HC主要通過激活肝X受體（LXR）信號通路、抑制膽固醇合成的限速酶“羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）”活性降低膽固醇水平，是膽固醇濃度的負(fù)調(diào)控信號。
在這項(xiàng)新的研究中，科研人員通過在體外分別培養(yǎng)了雌激素受體(ER)陽性乳腺癌細(xì)胞系MCF7 細(xì)胞、ER陰性4T1、MDAMB436、Py230、MDAMB231 和 HCC1954細(xì)胞系進(jìn)行對比后發(fā)現(xiàn)，27HC對乳腺癌細(xì)胞系增殖有促進(jìn)作用。
27HC 抑制 ER 陰性乳腺癌細(xì)胞的生長
但令人疑惑的是，針對于雌激素受體(ER)陽性乳腺癌細(xì)胞來說，27HC的促癌作用主要是由于陽性乳腺癌細(xì)胞是從雌激素接收生長信號，而雌激素恰好由膽固醇轉(zhuǎn)化而來?？蒃R 陰性乳腺癌細(xì)胞生長并不依賴于雌激素，那么乳腺癌細(xì)胞是如何繞過27HC 介導(dǎo)的膽固醇/脂質(zhì)合成的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，增加它們對脂質(zhì)和膽固醇的攝取？
研究發(fā)現(xiàn)，原來鐵死亡的關(guān)鍵特征是脂質(zhì)活性氧的積累，當(dāng)脂質(zhì)過氧化物酶（GPX4）活性受抑、表達(dá)減少或谷胱甘肽（GSH）合成減少時，就會破壞細(xì)胞氧化還原平衡，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物積累，誘發(fā)鐵死亡。因此，為了應(yīng)對長期高濃度的27HC，癌細(xì)胞會吸收大量脂質(zhì)，誘導(dǎo) GPX4的增加，保護(hù)細(xì)胞免受脂質(zhì)吸收量增加所產(chǎn)生的傷害，有效預(yù)防鐵死亡。
脂質(zhì)攝取增加是細(xì)胞對 27HC 的抗增殖作用
長期以來，人們一直在尋找有效治療乳腺癌的藥物，他汀類藥物作為廣泛應(yīng)用于臨床的降血脂藥物，近來也被認(rèn)為具有抗腫瘤作用。大量研究表明，他汀類藥物可降低乳腺癌患者的總病死率，延長患者無瘤生存期，成為乳腺癌患者治療的一線希望，但它究竟如何提高乳腺癌患者的生存率，目前仍不清楚。
因此盡管這項(xiàng)新研究提出了阻斷膽固醇向27HC的代謝轉(zhuǎn)化可有效預(yù)防癌癥，還指出GPX4抑制劑能減少腫瘤細(xì)胞抵抗鐵死亡的能力，能為未來更好的治療和預(yù)防乳腺癌提供新的思路，但研究人員仍不確定目前可用的他汀類藥物是否是專門針對這種新發(fā)現(xiàn)機(jī)制的較佳藥物。未來，期待科研工作者能進(jìn)行更深入的研究，為癌癥患者帶來生的希望。
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