新冠病毒的大流行，造成突變株不斷出現(xiàn)。WHO先后將4種突變歸為“VOC（令人擔(dān)憂的突變株）”：Alpha（B.1.1.7）、Beta（B.1.351）、Gamma（P.1）和Delta（B.1.617.2）。SARS-COV-2刺突蛋白通過其受體結(jié)合域RBD識(shí)別宿主ACE2蛋白，介導(dǎo)病毒進(jìn)入細(xì)胞。在RBD上存在幾個(gè)“臭名昭著”的突變，比如Alpha、Beta、Gamma上都含有N501Y，會(huì)增加與人ACE2結(jié)合的親和力，對(duì)小鼠模型有更高的感染力。又如Beta和Gamma分別攜帶K417N/E484K和K417T/E484K替換，會(huì)對(duì)RBD表面的靜電進(jìn)行改變，導(dǎo)致免疫逃逸。而Delta的RBD含有L452R和T478K雙突變。L452R已被證實(shí)能夠抵抗一些中和抗體，并在多個(gè)突變體中存在，如Kappa、Epsilon。Lambda突變中發(fā)現(xiàn)L452Q突變。T478K的功能意義尚不清楚，但這種替換也會(huì)導(dǎo)致RBD靜電性質(zhì)發(fā)生改變，可能會(huì)產(chǎn)生免疫逃逸。
為了更好的研究RBD蛋白相關(guān)的免疫反應(yīng)，Dejnirattisai等人將RBD比作人類的軀干，并將抗體結(jié)合位點(diǎn)分為六個(gè)簇：左肩、頸。右肩。左翼、胸部和右翼。在本次研究中同樣采用本命名法，通過分析新冠康復(fù)者及疫苗接種者對(duì)Beta突變株的免疫應(yīng)答，發(fā)現(xiàn)一組可有效中和Beta突變株的單克隆抗體，并對(duì)這些抗體的分子機(jī)制和配對(duì)情況進(jìn)行研究。
（圖片來自參考文獻(xiàn)）
通過假病毒中和試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)BD-812和BD-836兩株抗體具有非常高的活性，對(duì)于Beta假病毒的中和均接近pM水平。冷凍電鏡結(jié)果表明，這兩種抗體分別結(jié)合在Beta突變株刺突蛋白R(shí)BD的左右兩肩，結(jié)合表位互不干擾，都能直接阻礙RBD與ACE2的結(jié)合。BD-812和BD-836與RBD的結(jié)合也不受Delta突變株中L452R和T478K兩處突變位點(diǎn)的影響，假病毒實(shí)驗(yàn)同樣證明兩種抗體對(duì)Delta突變株具有中和作用。
其他抗體對(duì)刺突蛋白的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，BD-821和BD-771組合與BD-812和BD-836類似，并對(duì)Delta突變株具有中和作用。BD-813結(jié)合在RBD的背部，能直接阻斷與ACE2的結(jié)合，對(duì)Delta突變株同樣有活性。BD-744、BD-667和BD-804則結(jié)合在RBD的胸膛上，與ACE2結(jié)合表位沒有重疊，但涉及到Leu452位點(diǎn)，Delta突變株對(duì)它們產(chǎn)生逃逸。
（圖注：一組可有效中和Beta突變株的單克隆抗體）
本研究系統(tǒng)的分析了一系列靶向Beta突變株刺突蛋白的中和抗體，并對(duì)Beta突變株也進(jìn)行研究。對(duì)于表現(xiàn)突出的BD-812/BD-836抗體組合，在Alpha和Kappa突變株中也有pM級(jí)別的中和活性，因此有望成為針對(duì)新冠病毒突變株的有效“雞尾酒”療法。
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