“不限癌種”療法！禮來(lái)RET抑制劑在中國(guó)申報(bào)上市
今日（11月9日），中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）公示顯示，禮來(lái)（Eli Lilly and Company）在中國(guó)提交了selpercatinib膠囊的上市申請(qǐng)，并獲得受理。Selpercatinib（LOXO-292）是一款RET抑制劑，是禮來(lái)公司通過(guò)約80億美元收購(gòu)Loxo Oncology所得。該藥已于2020年在美國(guó)獲批上市，是一個(gè)獲批專(zhuān)門(mén)用于治療攜帶RET基因變異癌癥患者的精準(zhǔn)療法。
截圖來(lái)源：CDE官網(wǎng)
RET基因變異包括基因融合和激活性點(diǎn)突變，它們可以導(dǎo)致RET信號(hào)通路過(guò)度激活，細(xì)胞生長(zhǎng)不受控制。由于RET致癌基因存在于肺癌、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺癌、直腸癌、乳腺癌、胰腺癌等多種癌癥中，它已成為了“不限癌種”療法的重要信號(hào)通路之一。攜帶RET基因變異的癌癥主要依靠這一蛋白激酶的異常激活促進(jìn)它們的增殖和生長(zhǎng)，因此這些癌癥對(duì)RET抑制劑非常敏感。
Selpercatinib是一款高度特異性、強(qiáng)力口服RET抑制劑，它不但可以抑制天然RET信號(hào)通路，也可以抑制可能出現(xiàn)的獲得性抗性。2020年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)selpercatinib上市，治療攜帶RET基因融合或者突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、髓樣甲狀腺癌和甲狀腺癌患者。
在中國(guó)，selpercatinib已獲批開(kāi)展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，selpercatinib正在中國(guó)患者中開(kāi)展多項(xiàng)研究，其中包括兩項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放的國(guó)際多中心3期臨床試驗(yàn)：①一項(xiàng)在晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽(yáng)性NSCLC患者中開(kāi)展，旨在比較selpercatinib與培美曲塞+鉑類(lèi)化療聯(lián)合或不聯(lián)合帕博利珠單抗治療這類(lèi)患者的有效性和安全性；②另一項(xiàng)在RET突變型甲狀腺髓樣癌患者中開(kāi)展，旨在比較selpercatinib與卡博替尼或凡德他尼治療這類(lèi)患者的安全性和有效性。
2020年8月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了支持selpercatinib在美國(guó)獲批的1/2期注冊(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)果。Selpercatinib治療RET基因融合陽(yáng)性NSCLC的研究顯示：在未經(jīng)治療的患者中，85%的患者達(dá)到部分緩解，10%的患者疾病穩(wěn)定，治療6個(gè)月時(shí)，仍有90%的患者對(duì)療法有持續(xù)響應(yīng)。在既往接受過(guò)治療的患者中：2%的患者出現(xiàn)完全緩解，62%的患者部分緩解，29%的患者疾病穩(wěn)定；中位持續(xù)緩解時(shí)間為17.5個(gè)月，在中位隨訪(fǎng)時(shí)間12個(gè)月時(shí)，有63%的患者仍然處于緩解狀態(tài)；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為16.5個(gè)月。
Selpercatinib治療甲狀腺癌的1/2期臨床研究數(shù)據(jù)顯示：在55名此前接受過(guò)治療的RET突變髓樣甲狀腺癌患者中，客觀(guān)緩解率為69%，一年無(wú)進(jìn)展生存率為82%；在88名此前未接受治療的RET突變髓樣甲狀腺癌患者中，客觀(guān)緩解率為73%，一年無(wú)進(jìn)展生存率為92%；在19名接受過(guò)治療的RET融合甲狀腺癌患者中，客觀(guān)緩解率為79%，一年無(wú)進(jìn)展生存率為64%。
公開(kāi)資料顯示，RET基因融合出現(xiàn)在約2%的非小細(xì)胞肺癌患者中，約10-20%的甲狀腺癌，以及少數(shù)其它癌癥類(lèi)型中。激活性RET點(diǎn)突變出現(xiàn)在約60%的髓樣甲狀腺癌患者中。
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