研究發(fā)現(xiàn)：自噬基因在卵巢癌中起抑癌作用
2020-02-17
來(lái)源：前瞻網(wǎng)
南卡羅萊納醫(yī)科大學(xué)(MUSC)和加州大學(xué)圣迭戈分校(UCSD)的科學(xué)家本月在《公共科學(xué)圖書館·遺傳學(xué)》(PLOS Genetics)雜志上發(fā)表的研究結(jié)果顯示，自噬或“自食”基因在某些類型的卵巢癌中對(duì)腫瘤有作用，這為數(shù)十年來(lái)的爭(zhēng)議提供了新的證據(jù)。
自噬是一種細(xì)胞循環(huán)途徑，科學(xué)家認(rèn)為它在癌癥對(duì)化療等壓力的抵抗中發(fā)揮作用?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，自噬基因也能阻止腫瘤的形成。霍林斯癌癥中心的研究員喬·德萊尼博士說(shuō)，這一發(fā)現(xiàn)在老鼠身上得到了驗(yàn)證，它有助于解決幾十年來(lái)主要基于塑料培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的細(xì)胞的爭(zhēng)論。德萊尼和他的同事、加州大學(xué)圣地亞哥分校婦科腫瘤科的德韋恩·斯圖派克博士合作。
德萊尼使用生物信息學(xué)研究和濕實(shí)驗(yàn)室研究，研究非整倍體如何導(dǎo)致疾病，尤其是卵巢癌。非整倍性是指細(xì)胞內(nèi)染色體數(shù)目異常，從而導(dǎo)致癌癥或唐氏綜合癥等疾病。高級(jí)別漿液性癌是惡性的卵巢癌，占所有卵巢癌病例的70%。
本研究集中于兩個(gè)自噬基因:BECN1和LC3B。每個(gè)人都有兩個(gè)這樣的基因副本：一個(gè)來(lái)自父母雙方。BECN1的一個(gè)拷貝在四種乳腺癌和五種漿液性卵巢癌中丟失。這對(duì)于腫瘤抑制基因來(lái)說(shuō)是非常常見的。BECN1一直存在爭(zhēng)議，因?yàn)樗苌侔l(fā)生突變，即使它丟失了，它也經(jīng)常和它的鄰居BRCA1一起丟失。德萊尼說(shuō)，一些科學(xué)家認(rèn)為BECN1的缺失是一個(gè)巧合。
然而，以往的細(xì)胞培養(yǎng)研究提示了BECN1被抑制時(shí)的腫瘤啟動(dòng)特性，提示了目前的研究。
斯圖派克說(shuō):“關(guān)于BECN1在卵巢癌中的作用，有很多強(qiáng)有力的信息表明情況更加復(fù)雜。當(dāng)時(shí)我們正在研究一種小鼠卵巢癌模型，我們可以在基因水平上對(duì)其進(jìn)行修改。是時(shí)候把這個(gè)問(wèn)題擱置起來(lái)，直接測(cè)量腫瘤的抑制程度了。”
在這個(gè)小鼠模型中，德萊尼和斯圖派克執(zhí)行了在患者身上發(fā)現(xiàn)的相同的部分缺失，在哺乳動(dòng)物身上發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)BECN1等位基因中的一個(gè)。德萊尼說(shuō)，結(jié)果是直接的和具有決定性的。在這項(xiàng)研究中，一個(gè)被BECN1抑制的老鼠在3個(gè)月大的時(shí)候有一個(gè)相當(dāng)大的腫瘤。“這種尺寸的腫瘤通常要到4到6個(gè)月才會(huì)形成，由此我們知道我們就發(fā)現(xiàn)了一些東西?！彼f(shuō)。
然后，多年的研究進(jìn)入了研究為什么BECN1單等位基因缺失可以起到抑癌作用的研究。利用實(shí)驗(yàn)室中的小鼠腫瘤和人類卵巢癌細(xì)胞，15名研究人員組成的團(tuán)隊(duì)測(cè)試了多種表型，以確定自噬基因缺失導(dǎo)致癌癥的原因。
作者懷疑細(xì)胞新陳代謝是這種循環(huán)途徑被破壞后強(qiáng)烈的影響之一。超高效液相色譜質(zhì)譜法對(duì)自噬基因減少的卵巢癌細(xì)胞進(jìn)行代謝組學(xué)研究。令人驚訝的是，新陳代謝幾乎沒(méi)有改變。相反，卵巢癌細(xì)胞似乎刪除BECN1以增加腫瘤的進(jìn)化能力。
“癌癥一直是很難對(duì)付的，因?yàn)樗袘?yīng)對(duì)治療的能力。很明顯，移除這些基因增加了基因進(jìn)化的速度。更糟糕的是，其中許多變化是隨機(jī)的，這使得癌癥有可能進(jìn)化出許多不同類型的耐藥性。”德萊尼說(shuō)。
他說(shuō)，盡管自噬基因的這種腫瘤抑制作用令人恐懼，但考慮到有那么多患者失去了自噬基因的一個(gè)等位基因，這種腫瘤對(duì)低水平自噬的依賴實(shí)際上可能使下一代卵巢癌治療成為可能。
斯圖派克也表示認(rèn)同，“很長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)，我們都知道自噬在卵巢癌中是非常不同的。輸卵管和卵巢的正常細(xì)胞表達(dá)高水平的自噬蛋白。然而，在一個(gè)腫瘤中發(fā)現(xiàn)許多自噬基因被刪除。這種表達(dá)的缺乏有助于腫瘤的形成，但也可能造成新藥的弱點(diǎn)。
“在這項(xiàng)腫瘤抑制研究之前，我們已經(jīng)證明，進(jìn)一步堵塞細(xì)胞的循環(huán)系統(tǒng)可以殺死更高級(jí)的漿液性卵巢癌。現(xiàn)在我們知道為什么腫瘤會(huì)有這種脆弱性了。”
在他們之前的研究中，作者發(fā)現(xiàn)自噬藥物可以殺死困難形式的卵巢癌。研究人員使用了來(lái)自一名癌癥患者的腫瘤細(xì)胞，這些細(xì)胞生長(zhǎng)在老鼠體內(nèi)。
以自噬為目標(biāo)的氯喹已經(jīng)在癌癥試驗(yàn)中進(jìn)行了試驗(yàn)。具有諷刺意味的是，它被用于自噬水平非常高的腫瘤，與卵巢癌正好相反。我們認(rèn)為，與其他自噬干擾物相結(jié)合，氯喹可能在漿液性卵巢癌試驗(yàn)中發(fā)揮較好作用，因?yàn)檫@些細(xì)胞已經(jīng)受損。不過(guò)，這還有待嘗試?！钡氯R尼說(shuō)。
德萊尼和斯圖帕克進(jìn)一步在《公共科學(xué)圖書館·遺傳學(xué)》雜志上揭示了為什么在臨床試驗(yàn)中測(cè)試自噬靶向藥物提供了進(jìn)一步的理由。尋找新療法的非營(yíng)利捐贈(zèng)者對(duì)完成自噬研究至關(guān)重要，其中包括Nine Girls Ask。未來(lái)測(cè)試這些自噬藥物臨床前模型的研究將部分由Sheryl Prisby研究獎(jiǎng)學(xué)金資助，以及由霍林斯癌癥中心的自行車騎行和募捐活動(dòng)LOWVELO產(chǎn)生的資金。
德萊尼說(shuō)，考慮到10位漿液性卵巢癌患者中有9位存在多重自噬基因缺失，他希望看到更多的研究得到資助。卵巢癌在女性癌癥死亡人數(shù)中排名第五，是女性生殖系統(tǒng)中死亡人數(shù)多的一種癌癥。
“臨床試驗(yàn)是昂貴的，這些藥物不會(huì)產(chǎn)生利潤(rùn)，因?yàn)樗鼈兒鼙阋?，而且通常沒(méi)有專利。我們將繼續(xù)努力，說(shuō)服癌癥研究團(tuán)體自噬中斷是一個(gè)有價(jià)值的戰(zhàn)略。我們希望拯救生命?！?/span>
原文來(lái)源：
https://medicalxpress.com/news/2020-02-autophagy-genes-tumor-suppressors-ovarian.html
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