小分子抑制劑靶向E2泛素結(jié)合酶UbcH5c抑制胰腺癌生長和轉(zhuǎn)移
胰腺癌是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，其特點(diǎn)是診斷晚，治療方法有限。根據(jù)腫瘤的可切除性，胰腺癌患者被分為四類：可切除的、邊緣可切除的、局部晚期的和轉(zhuǎn)移的。盡管近年來胰腺癌的早期診斷和治療取得了一定的進(jìn)展，但完整的手術(shù)切除是胰腺癌患者獲得治愈的少有途徑。大多數(shù)病例(高達(dá)80%)在晚期確診，失去手術(shù)機(jī)會。
化療組合，主要包括吉西他濱加奈布紫杉醇和FOLFIRINOX(由亞葉酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑組成)，仍然是晚期疾病患者的主要治療方法。然而，它們的療效有限，副作用嚴(yán)重，胰腺癌的綜合五年生存率非常低，僅為5%至10%。因此，胰腺癌仍然是一種致命的惡性腫瘤，有效治療的選擇有限，進(jìn)一步開發(fā)更有效和更耐受的治療方法是必要的。
近日，中國科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與腫瘤研究所的研究人員在Molecular Cancer雜志上發(fā)表了題為“Targeting E2 ubiquitin-conjugating enzyme UbcH5c by small molecule inhibitor suppresses pancreatic cancer growth and metastasis”的文章，該研究表明，抑制UbcH5c是治療胰腺癌的一種新的有效策略，DHPO代表了一類新的UbcH5c抑制劑，有可能進(jìn)一步發(fā)展成為抗胰腺癌的治療藥物。
在本研究中，研究首先利用公共數(shù)據(jù)集的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析IAPs和E2s的相關(guān)性，以及E2UbcH5c在胰腺癌中的生物學(xué)功能。用基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選法鑒定UbcH5c抑制劑，并用表面等離子體共振分析和細(xì)胞熱位移分析評價(jià)其結(jié)合親和力。
研究者還通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了化合物的抗癌活性，通過轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)組學(xué)分析探討了相關(guān)機(jī)制，并通過Western印跡、免疫熒光和qRT-PCR進(jìn)行了證實(shí)。
研究者證實(shí)UbcH5c與胰腺癌中IAPs的表達(dá)呈正相關(guān)，且UbcH5c在胰腺癌中過表達(dá)并與預(yù)后不良相關(guān)。研究者鑒定了一種小分子的UbcH5c抑制劑，稱為DHPO，它直接與UbcH5c蛋白結(jié)合。DHPO體外抑制胰腺癌細(xì)胞活力和集落形成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞遷移和侵襲。該化合物抑制了UbcH5c介導(dǎo)的I-κBα降解和核因子-κB的激活，這是其抗癌活性的關(guān)鍵。此外，DHPO還能抑制兩種原位胰腺癌小鼠模型的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。
DHPO抗癌活性分子機(jī)制
在本研究中，研究者證明了UbcH5c與胰腺癌的臨床相關(guān)性，并發(fā)現(xiàn)了一種有效的UbcH5c抑制劑DHPO，它通過抑制NF-κB信號通路在體外和體內(nèi)的胰腺癌細(xì)胞模型中顯示出抗腫瘤的效果。綜上所述，本研究結(jié)果為胰腺癌提供了一個(gè)新的、有希望的靶點(diǎn)，并為人類癌癥的治療提供了一種候選藥物。
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