Science子刊：改造細(xì)菌表達(dá)破傷風(fēng)毒素，拯救致命胰腺癌
胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤。近年來，胰腺癌發(fā)病率和死亡率明顯上升，胰腺癌早期的確診率不高，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已是晚期，此時(shí)癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散，難以治療，5年生存率不足7%，是預(yù)后差的惡性腫瘤，因此也被稱為“癌中之王”。而胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是胰腺癌的主要類型，占胰腺癌的90%。
據(jù)WHO數(shù)據(jù)，胰腺癌是2020年中國(guó)發(fā)病人數(shù)第7的癌癥（2020年預(yù)計(jì)新增12萬），死亡人數(shù)第6的癌癥（2020年預(yù)計(jì)死亡12萬）。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑在許多癌癥中取得了非常好的效果，甚至是改變了癌癥治療格局，但這種治療方法對(duì)胰腺癌患者卻沒什么幫助。其中一個(gè)原因是胰腺癌是所謂的“冷腫瘤”，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)無法靶向和摧毀。
近日，美國(guó)愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為： Listeria delivers tetanus toxoid protein to pancreatic tumors and induces cancer cell death in mice 的研究論文。
研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新的治療策略，使用通過基因工程改造的表達(dá)破傷風(fēng)毒素的李斯特菌去感染胰腺癌模型小鼠， 這些李斯特菌會(huì)在腫瘤組織留存而被健康組織清除，從而激活T細(xì)胞殺傷腫瘤 ，在結(jié)合吉西他濱等化療藥物，能夠快速清除胰腺癌細(xì)胞并將癌癥轉(zhuǎn)移減少87%，并大幅延長(zhǎng)壽命。
利用破傷風(fēng)疫苗
絕大多數(shù)人在小時(shí)候都接種了破傷風(fēng)疫苗，用來預(yù)防破傷風(fēng)桿菌感染導(dǎo)致的疾病，是由破傷風(fēng)桿菌產(chǎn)生的毒素制成的破傷風(fēng)類毒素。
破傷毒類毒素所誘導(dǎo)的 特異性記憶T細(xì)胞在血液中終生循環(huán)，接種這種疫苗后的人如果后來接觸到破傷風(fēng)桿菌產(chǎn)生的破傷風(fēng)毒素，就會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。
研究團(tuán)隊(duì)使用與人類相同的破傷風(fēng)疫苗來接種胰腺癌模型小鼠，然后將編碼破傷風(fēng)毒素的基因整合到非致病性的李斯特菌中，這種細(xì)菌能夠快速感染人體細(xì)胞并在組織內(nèi)傳播。然后，研究團(tuán)隊(duì)用這種改造過的李斯特菌注射到之前接種了破傷風(fēng)疫苗的胰腺癌模型小鼠中。
Gravekamp 博士和她的同事通過用將破傷風(fēng)毒素輸送到細(xì)胞中的細(xì)菌感染胰腺癌細(xì)胞，有效地激發(fā)了針對(duì)胰腺癌細(xì)胞的有效且特異性的免疫反應(yīng)。
利用癌癥的抑制性環(huán)境
李斯特菌實(shí)際上非常弱，很容易被人和動(dòng)物的免疫系統(tǒng)殺死，但在腫瘤微環(huán)境中除外。所以這項(xiàng)治療策略實(shí)際上是利用了胰腺癌的抑制性腫瘤微環(huán)境，這些李斯特菌能夠在胰腺癌腫瘤區(qū)域可以長(zhǎng)時(shí)間存活，而在健康組織中，這些李斯特菌會(huì)被免疫系統(tǒng)很快清除掉。
一旦這些改造的李斯特菌感染了腫瘤細(xì)胞，它們的破傷風(fēng)毒素基因就會(huì)在腫瘤組織中表達(dá)破傷風(fēng)毒素，從而誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。 破傷風(fēng)毒素激活之前因接種破傷風(fēng)疫苗所預(yù)先存在的破傷風(fēng)特異性記憶T細(xì)胞，激活CD4 T細(xì)胞攻擊并殺死癌細(xì)胞。
通過添加低劑量的吉西他濱 （一種降低免疫抑制的化療藥物） 可以進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞反應(yīng)。這種治療方法，能夠讓小鼠的胰腺腫瘤大小平均縮小了80%，癌癥轉(zhuǎn)移則減少了87%，且接受治療的小鼠比未接受治療的小鼠壽命延長(zhǎng)40%。
此外，研究團(tuán)隊(duì)表示，這種治療方法還可以用于治療胰腺癌之外的其他類型的癌癥，例如卵巢癌等目前免疫治療效果不佳的癌癥。
據(jù)悉，這項(xiàng)研究已經(jīng)被授權(quán)給 Loki Therapeutics 公司進(jìn)行后續(xù)的商業(yè)化開發(fā)，該論文的通訊作者 Claudia Gravekamp 教授也是 Loki Therapeutics 公司的聯(lián)合創(chuàng)始人及其科學(xué)家。
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