胰腺癌是常見癌癥中致命的癌癥種類。不但很多患者出現(xiàn)癥狀時(shí)已經(jīng)處于晚期，而且不論是化療還是免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)它的療效都非常有限。今日，知名醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，使用靶向癌細(xì)胞表達(dá)的KRAS G12D突變體的自體T細(xì)胞療法，一名接受過多種前期治療的患者獲得深度并且持久的腫瘤縮小?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》專門為這項(xiàng)研究發(fā)表了兩篇評(píng)論文章，知名學(xué)者Eric Topol也在推特上發(fā)文表示這是一項(xiàng)開創(chuàng)性（groundbreaking）研究。
接近90%的胰腺癌攜帶KRAS基因突變，其中KRAS G12D突變是常見的KRAS突變之一，它也是在胰腺癌中常見的KRAS基因突變，在41%的患者中出現(xiàn)。因此，靶向KRAS G12D突變是具吸引力的抗癌策略。目前，已經(jīng)有多家公司在開發(fā)靶向KRAS G12D的小分子抑制劑。
在這項(xiàng)研究中，研究人員使用的是T細(xì)胞受體（TCR）細(xì)胞療法。TCR能夠識(shí)別被癌癥細(xì)胞的HLA蛋白呈遞在細(xì)胞表面的腫瘤抗原。在這項(xiàng)研究中，研究人員將胰腺癌患者的T細(xì)胞在體外進(jìn)行基因工程改造，表達(dá)了兩種不同的TCR，它們能夠識(shí)別被HLA-C*08:02分子呈遞的包含G12D突變的多肽。這兩種TCR不但能夠精準(zhǔn)識(shí)別包含G12D突變的多肽，而且不會(huì)對(duì)野生型的KRAS產(chǎn)生反應(yīng)，從而能夠精準(zhǔn)靶向攜帶KRAS G12D突變的胰腺癌細(xì)胞。
▲靶向KRAS G12D多肽的TCR細(xì)胞療法（圖片來源：參考資料[1]）
接受這一療法治療的患者此前已經(jīng)接受過化療、手術(shù)治療、放療、以及腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法的治療，然而在接受過這些治療后疾病均發(fā)生進(jìn)展，并且在肺部出現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤。
在接受TCR細(xì)胞療法治療后，患者獲得部分緩解，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移瘤體積縮小72%。在接受治療6個(gè)月后，基因工程改造的T細(xì)胞占患者循環(huán)外周血T細(xì)胞的2%?；颊叩木徑庠?個(gè)月時(shí)仍然得到維持。
圖片來源：參考資料[1]
以CAR-T為代表的細(xì)胞療法在治療血液癌癥方面已經(jīng)取得了出色的療效，然而在治療實(shí)體瘤方面仍然面臨多重挑戰(zhàn)。研究人員表示，這一研究顯示，使用TCR細(xì)胞療法靶向KRAS G12D突變能夠介導(dǎo)轉(zhuǎn)移性胰腺癌腫瘤的消退。這一治療策略值得在臨床試驗(yàn)中繼續(xù)接受評(píng)估，用于治療表達(dá)KRAS G12D的胰腺癌和其它癌癥患者。
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