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  Nature：將T細(xì)胞推入“記憶通道”有望改善癌癥治療！
  
  2022-06-28 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  圣猶達(dá)（St. Jude）兒童研究醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們在一項(xiàng)臨床前研究中發(fā)現(xiàn)了一種分子機(jī)制，揭示了CAR - T細(xì)胞治療實(shí)體腫瘤的前景。這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在《Nature》雜志上。
  
  01 改善CAR-T療法的探索
  
  該研究的共同通訊作者，圣猶大免疫學(xué)系主任Doug Green博士說：“我們的工作從T淋巴細(xì)胞的基礎(chǔ)生物學(xué)擴(kuò)展到可能的臨床應(yīng)用，并在此過程中探索深層分子機(jī)制。我們發(fā)現(xiàn)，就如同人類童年會對未來的人生產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，一個被激活的T細(xì)胞在生命早期發(fā)生的變化也會影響它以后的生長。我們發(fā)現(xiàn)，在T細(xì)胞激活早期，蛋白c-Myc和復(fù)合物cBAF之間的相互作用影響細(xì)胞命運(yùn)軌跡?！?/span>
  
  嵌合抗原受體(CAR - T細(xì)胞)是一種突破性的免疫療法，通過改變病人自身的免疫細(xì)胞來對抗癌細(xì)胞。這種療法在治療兒童和成人白血病和淋巴瘤，特別是在復(fù)發(fā)患者中，取得了顯著的成功。然而，CAR - T細(xì)胞還沒有在對抗實(shí)體腫瘤上取得同樣的成功，它存在持續(xù)性和功能性的問題。
  
  記憶T細(xì)胞（TM），是人體免疫細(xì)胞。T細(xì)胞分裂和分化后，會分別形成記憶T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞。效應(yīng)T細(xì)胞能夠直接殺死被感染的細(xì)胞或癌細(xì)胞，而記憶T細(xì)胞則會在下一次抗原入侵時再次將記憶中的殺毒方法調(diào)動出來，破壞靶細(xì)胞（即受病菌或病毒感染的細(xì)胞），釋放出靶細(xì)胞中的抗原。目前，有太多CAR - T細(xì)胞成為效應(yīng)細(xì)胞，很少有細(xì)胞會成為記憶細(xì)胞，并在長期內(nèi)產(chǎn)生更多的T細(xì)胞。研究人員相信，如果他們創(chuàng)造出更多的記憶細(xì)胞，他們可以對CAR - T細(xì)胞治療進(jìn)行改善。
  
  Green說：“效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮他們的作用后就死亡了。而記憶細(xì)胞會停留在周圍，并產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞(同時維持記憶細(xì)胞池)，因此它們可以發(fā)起持續(xù)的攻擊。所以，我們認(rèn)為記憶細(xì)胞在清除腫瘤方面可能做得更好?！?/span>
  
  02 一個分子謎團(tuán)
  
  研究人員目前的任務(wù)是找到引導(dǎo)T細(xì)胞成為效應(yīng)細(xì)胞或記憶細(xì)胞的機(jī)制，然后修改這一過程。T細(xì)胞分化這一過程始于T細(xì)胞被抗原(如病毒或癌癥相關(guān)分子)激活。而后親本T細(xì)胞分裂成兩個子細(xì)胞，可以成為效應(yīng)細(xì)胞或記憶細(xì)胞。
  
  Green的研究小組表示，親本T細(xì)胞中c-Myc蛋白的分布對這一分化過程很重要，帶有更多c-Myc的子細(xì)胞會成為效應(yīng)細(xì)胞。他們還發(fā)現(xiàn)了蛋白復(fù)合物cBAF(典型Brg1/ brg相關(guān)因子)與c-Myc會進(jìn)行相互作用。確定，高cBAF和c-Myc濃度的子細(xì)胞將成為效應(yīng)T細(xì)胞。
  
  cBAF與特定區(qū)域的染色質(zhì)，蛋白質(zhì)上的DNA結(jié)合。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)顯示，cBAF可能是通過控制效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)來指導(dǎo)細(xì)胞的命運(yùn)——即它們變成什么樣的T細(xì)胞。
  
  而cBAF的分布在開始適應(yīng)性免疫反應(yīng)的一個激活的T細(xì)胞中就發(fā)生了。因此，研究人員意識到細(xì)胞命運(yùn)在免疫反應(yīng)的早期就已經(jīng)決定了。
  
  03 一次偶然的發(fā)現(xiàn)和合作
  
  當(dāng)Green博士的團(tuán)隊(duì)在研究T細(xì)胞分裂時，通訊作者之一的Hongbo Chi博士(圣猶大免疫學(xué)系)正在研究T細(xì)胞是如何變成記憶細(xì)胞的。Chi的實(shí)驗(yàn)室使用基因篩選工具CRISPR進(jìn)行基因敲除，觀察其對T細(xì)胞命運(yùn)的影響。
  
  Chi說：“T細(xì)胞是癌癥免疫治療的基石，改善T細(xì)胞功能以更好地治療癌癥一直是人們的研究方向。我們實(shí)驗(yàn)室對識別T細(xì)胞記憶反應(yīng)中的代謝驅(qū)動因素很感興趣?？紤]到代謝和表觀遺傳途徑之間的相互影響，我們對T細(xì)胞記憶的表觀遺傳調(diào)控因子進(jìn)行了體內(nèi)CRISPR篩選。這讓我們發(fā)現(xiàn)了cBAF?！?/span>
  
  Green說：“我們正在研究在活化的T細(xì)胞里，cBAF復(fù)合物的成分發(fā)生了什么變化。與此同時，Chi實(shí)驗(yàn)室一直在大量的分子中篩選可能會影響細(xì)胞命運(yùn)——即影響產(chǎn)生效應(yīng)T細(xì)胞vs記憶T細(xì)胞的分子。我們兩個實(shí)驗(yàn)室在互相交流的過程中意識到，雙方獨(dú)立的發(fā)現(xiàn)揭示了一些有趣的現(xiàn)象，因此我們決定進(jìn)行聯(lián)合研究。”
  
  這兩組研究人員共同確認(rèn)：cBAF復(fù)合物的多個部分會影響記憶T細(xì)胞的生成。研究人員還發(fā)現(xiàn)了cBAF成分在基因組中結(jié)合的確切位置，并發(fā)現(xiàn)cBAF促進(jìn)了與效應(yīng)細(xì)胞功能相關(guān)的基因表達(dá)。
  
  04 共同對抗腫瘤
  
  研究者們利用他們發(fā)現(xiàn)的分子信息來增加CAR - T細(xì)胞的功效。他們在CAR - T細(xì)胞活化過程中應(yīng)用了cBAF抑制劑以產(chǎn)生更多的記憶T細(xì)胞。在臨床前模型中，抑制劑處理的T細(xì)胞比未處理的細(xì)胞存活的時間更長，數(shù)量也更多，更好地控制了腫瘤的生長。研究人員在多種實(shí)體腫瘤中重復(fù)驗(yàn)證了這項(xiàng)有前景的研究結(jié)果。這項(xiàng)研究是證實(shí)CAR - T細(xì)胞可以被短暫地修飾以更有效地殺死實(shí)體腫瘤的研究之一。
  
  Chi總結(jié)道：“cBAF因子是提高CAR-T治療癌癥效果的潛在靶點(diǎn)。但我們的工作也表明，通過更好地理解基本免疫生物學(xué)和T細(xì)胞功能，我們可以開發(fā)出針對癌癥和其他疾病的更好的治療方法?！?/span>
  
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