Cell子刊：發(fā)現胰腺癌細胞中觸發(fā)轉移性的“分子開關”
現在，紐約長老會醫(yī)院/哥倫比亞大學歐文醫(yī)學中心Herbert Irving綜合癌癥中心(HICCC)的研究人員發(fā)現了一種蛋白，其表達水平在PDA細胞中作為原發(fā)癌生長和轉移擴散之間的“分子開關”發(fā)揮作用。這項研究“Methionine oxidation activates pyruvate kinase M2 to promote pancreatic cancer metastasis”于6月24日在線發(fā)表在《Molecular Cell》上，為一種可能的治療方法提供了關鍵見解，這種治療方法可以切換這種分子開關來阻斷疾病向其他器官的擴散。
“轉移是許多癌癥類型致死的基礎，這在胰腺癌中尤為突出，”哥倫比亞大學VP&S ICG遺傳學和發(fā)展助理教授Iok in Christine Chio博士說，“了解轉移和開發(fā)靶向和預防轉移擴散的療法對于改變胰腺癌患者的狀況至關重要?！?/span>
該蛋白被命名為甲硫氨酸亞砜還原酶A(MSRA)，由于其在轉移性胰腺癌細胞中異常低水平的表達而引起Chio博士和她的同事們的關注。為了弄清楚它的目的，他們利用基因編輯技術CRISPR-Cas9從PDA細胞中刪除了MSRA的代碼，這大幅增加了它們發(fā)生轉移的可能性。
，他們意識到高水平的MSRA表達使生長中的細胞作為原發(fā)腫瘤的一部分，而低水平的MSRA表達似乎推動細胞轉移。換句話說，MSRA表達水平似乎像一個分子開關一樣運作。
接下來，研究人員研究了胰腺類器官，它們是一種腫瘤的3D表示，可以在體外模擬其生物活性，以分析如何實現切換。Chio博士之前曾作為冷泉港實驗室的博士后研究員開發(fā)出胰腺癌的類器官模型系統(tǒng)。應用了化學蛋白質組學揭示了MSRA控制某些參與葡萄糖代謝的靶蛋白的氧化，這是癌細胞增殖和遷移所需的過程。
她說：“具體來說，我們發(fā)現葡萄糖代謝途徑中的一種關鍵酶——丙酮酸激酶M2(PKM2)在轉移性癌細胞中表現出氧化標記，而在原發(fā)性腫瘤細胞中則沒有。簡單地說，想想PKM2作為十字路口的紅綠燈。PKM2上的這種氧化標記作為綠燈，允許癌細胞擴散和轉移，這是胰腺癌患者的致命結果?！币坏┚哂醒趸瘶擞?，PKM2酶就會被激活，以使腫瘤細胞能夠移動到遠處器官部位的方式改變葡萄糖代謝。
下一步，Chio博士和她的同事們正在測試MSRA表達的恢復是否會抑制胰腺癌細胞向身體其他部位的擴散。他們的遺傳實驗表明，這種方法是可行的，現在正在探索使用一種“分子膠”系統(tǒng)，可以恢復其類器官和小鼠模型中的MSRA表達。
Chio博士說：“被診斷為胰腺癌的患者一般都會進行新輔助治療，然后進行手術切除，再進行輔助治療。原則上，在患者接受手術切除時恢復MSRA表達應該會阻礙腫瘤擴散和復發(fā)。"
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