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  Cell子刊：抗癌T細(xì)胞會(huì)“累趴”——基因編輯找出元兇！
  
  2022-06-30 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  當(dāng)連續(xù)數(shù)月面對(duì)強(qiáng)大的敵人時(shí)，免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞會(huì)變得疲勞。無(wú)論是對(duì)抗癌癥還是慢性感染的T細(xì)胞，隨著時(shí)間的推移，它的效果會(huì)越來(lái)越差，這種現(xiàn)象被科學(xué)家稱為“T細(xì)胞衰竭”?，F(xiàn)在，格萊斯頓研究所（Gladstone Institutes）和斯坦福大學(xué)的研究人員揭示了耗竭的T細(xì)胞中翻轉(zhuǎn)的基因開關(guān)。在這個(gè)過(guò)程中，他們發(fā)現(xiàn)了如何防止這種免疫衰竭，這是向著改進(jìn)癌癥免疫治療邁出的重要一步。該論文發(fā)表在《Cancer Cell》上。
  
  論文作者，格萊斯頓-加州大學(xué)舊金山分校（Gladstone-UCSF）基因組免疫學(xué)研究所所長(zhǎng)Alex Marson博士說(shuō)：“這些研究結(jié)果令人興奮，為我們提供了提高T細(xì)胞能力的潛在途徑，以長(zhǎng)期對(duì)抗癌細(xì)胞。”
  
  斯坦福醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系助理教授、領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的格萊斯頓-加州大學(xué)舊金山分校基因組免疫學(xué)研究所核心成員Ansuman Satpathy博士說(shuō)。“癌癥免疫療法對(duì)一部分癌癥患者來(lái)說(shuō)，是具有變革性意義的存在。但對(duì)于大多數(shù)的患者，它的效果甚微，而通常的原因就是因?yàn)門細(xì)胞衰竭?！?/span>
  
  01 是什么讓T細(xì)胞“累趴”了？
  
  人類免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞是識(shí)別、攻擊和指揮對(duì)抗外來(lái)細(xì)胞和分子的前線士兵。它們通過(guò)自身表面獨(dú)特的受體識(shí)別從病原體到癌癥這樣的敵人。當(dāng)一個(gè)分子與一個(gè)T細(xì)胞受體結(jié)合時(shí)，就會(huì)激活T細(xì)胞，從而開始產(chǎn)生各種各樣的免疫分子。然而，科學(xué)家們已知悉，這種反應(yīng)會(huì)隨著時(shí)間的推移而減弱。當(dāng)T細(xì)胞受體連續(xù)數(shù)周或數(shù)月被激活時(shí)，該細(xì)胞產(chǎn)生免疫分子會(huì)逐漸變少，因而消滅癌癥或病原體的力度會(huì)大打折扣。
  
  論文作者、斯坦福大學(xué)研究生Julia Belk開發(fā)了一個(gè)T細(xì)胞衰竭模型，可以用于研究培養(yǎng)皿中分離的免疫細(xì)胞。她表明，不斷激活分離出來(lái)的T細(xì)胞受體可以很好地模擬癌周圍發(fā)生的情況。
  
  然后，研究人員使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，在細(xì)胞中改變數(shù)以萬(wàn)計(jì)的基因。他們測(cè)試了哪些T細(xì)胞在不斷激活受體后比平常表現(xiàn)出了更多或更少程度的衰竭。這一目的在于確定哪些基因在觸發(fā)T細(xì)胞衰竭中起著至關(guān)重要的作用。
  
  Belk說(shuō)：“這是一次對(duì)參與T細(xì)胞衰竭的基因進(jìn)行全基因組篩選。典型的方法是一次研究一個(gè)或兩個(gè)基因，但我們的方法使我們能夠一次性系統(tǒng)地測(cè)試基因組中的每個(gè)基因。”
  
  02 確定主開關(guān)
  
  長(zhǎng)期以來(lái)，研究人員一直認(rèn)為，T細(xì)胞衰竭可能是由少數(shù)基因驅(qū)動(dòng)的，這些基因在慢性受體激活之后會(huì)呈長(zhǎng)久開啟或關(guān)閉狀態(tài)。但近年來(lái)，對(duì)耗盡的T細(xì)胞的研究開始暗示我們，這些細(xì)胞會(huì)進(jìn)行更重大的重組，有數(shù)千個(gè)基因會(huì)被開啟或關(guān)閉。
  
  Satpathy小組發(fā)現(xiàn)的與T細(xì)胞衰竭有關(guān)的基因幫助支持了這一觀點(diǎn)。其中關(guān)鍵的基因是表觀遺傳調(diào)節(jié)基因，它可以重塑DNA的物理結(jié)構(gòu)，同時(shí)開啟或關(guān)閉數(shù)百個(gè)基因。這些發(fā)現(xiàn)能夠解釋耗盡的T細(xì)胞與其他正常的T細(xì)胞有多么大的差異。
  
  研究人員對(duì)數(shù)據(jù)中識(shí)別的表觀遺傳調(diào)控因子進(jìn)行了詳細(xì)的分析，了解它們是如何相互作用的，并鎖定了幾個(gè)特別重要的基因。然后，他們使用CRISPR/Cas9基因編輯在小鼠模型中開始了進(jìn)一步研究：通過(guò)阻斷T細(xì)胞中的單個(gè)基因，觀察其會(huì)發(fā)生什么影響。
  
  而后他們發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)患有腫瘤的小鼠中，阻斷Arid1a基因僅15天后，T細(xì)胞水平就會(huì)升高，腫瘤體積也會(huì)變小。此外，在分子水平上，這些小鼠的T細(xì)胞是健康的、持久的免疫細(xì)胞，而不是疲憊的、不活躍的T細(xì)胞。終末得出結(jié)論，Arid1a耗竭限制疲憊相關(guān)染色質(zhì)可及性的獲得，改善了抗腫瘤免疫力。
  
  03 通往治療學(xué)的道路
  
  團(tuán)隊(duì)表示，我們需要做更多的研究，來(lái)更好地認(rèn)識(shí)到改變像Arid1a這樣的表觀遺傳因素會(huì)對(duì)癌癥患者產(chǎn)生什么樣的影響。
  
  Marson說(shuō)：“這項(xiàng)研究為我們提供了多種不同的目標(biāo)，試圖幫助T細(xì)胞避免衰竭，從而改善免疫療法。這些發(fā)現(xiàn)還能夠?yàn)閹椭庖呦到y(tǒng)抵御慢性病毒感染的治療方法的改進(jìn)提供信息?！?/span>
  
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