賽諾菲（Sanofi）近日宣布，歐盟委員會（CE）已批準(zhǔn)Nexviadyme（avalglucosidase alfa，neoGAA）：該藥是第二代酶替代療法（ERT），用于長期治療龐貝病（Pompe disease），包括晚發(fā)型龐貝病（LOPD）或嬰兒型龐貝?。↖OPD）。
值得一提的是，Nexviazyme是自2006年歐盟批準(zhǔn)Myozyme（alglucosidase alfa，重組阿糖苷酶α）以來，歐洲一種新批準(zhǔn)的龐貝病藥物。在美國，Nexviadyme以品牌名Nexviazyme銷售，該藥于2021年8月獲得批準(zhǔn)，用于治療年齡≥1歲的LOPD患者。之前，美國FDA授予了Nexviazyme治療龐貝病的突破性藥物資格（BTD）和快速通道資格（FTD）。
在Nexviadyme獲批之前，Myozyme（歐洲以外地區(qū)品牌名Lumizyme）是少有被批準(zhǔn)治療龐貝病的酶替代療法（ERT），該藥也是由賽諾菲開發(fā)，是治療龐貝病的一代ERT。Nexviadyme和Myozyme專門靶向甘露糖-6-磷酸（M6P）受體，該受體是細(xì)胞攝取ERT并轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體的關(guān)鍵途徑。Nexviadyme的M6P部分比Myozyme平均高出15倍。與Myozyme相比，Nexviadyme旨在幫助改善靶組織中ERT的攝取并增強(qiáng)糖原的清除。
龐貝病是一種漸進(jìn)性、致衰性肌肉疾病，會損害患者的移動和呼吸能力。在龐貝病患者中，酸性α-葡萄糖苷酶（GAA），缺乏或缺失。GAA是防止糖原在肌肉細(xì)胞中集聚到毒性水平的關(guān)鍵。Nexviadyme和Myozyme旨在取代有缺陷的GAA，降低糖原在心臟和骨骼肌中的積累。
Nexviadyme是賽諾菲開發(fā)的第二代ERT，這是一種長效ERT，該藥物的開發(fā)旨在改善GAA向肌肉細(xì)胞的傳遞，將更多GAA遞送至肌肉細(xì)胞的溶酶體中。Nexviadyme將為龐貝病患者提供一種新的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。在臨床試驗中，Nexviadyme治療使龐貝病患者的呼吸功能和活動性方面表現(xiàn)出有臨床意義的改善。
一代ERT(alglucosidase alfa)與第二代ERT(avalglucosidase alfa)：結(jié)構(gòu)差異（點擊圖片，查看大圖）
一項強(qiáng)有力的臨床開發(fā)項目顯示，在LOPD和IOPD患者中，Nexviadyme在關(guān)鍵疾病負(fù)擔(dān)指標(biāo)方面顯示出有臨床意義的差異。
COMET（NCT02782741）是一項頭對頭3期研究，在LOPD患者中開展。研究中，患者隨機(jī)分配，接受Nexviadyme或標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物L(fēng)umizyme治療，劑量均為20mg/kg，每2周靜脈輸注一次。結(jié)果顯示，治療近一年（49周）期間，Nexviadyme使LOPD關(guān)鍵表現(xiàn)（呼吸障礙和活動能力下降）顯示出臨床意義的改善，并且療效非劣效于Lumizyme。在該試驗的開放標(biāo)簽部分，20例由Lumizyme轉(zhuǎn)為Nexviadyme治療的患者的初步數(shù)據(jù)也顯示，在第97周時肺功能和活動性表現(xiàn)更好。
具體數(shù)據(jù)為：（1）治療第49周，Nexviazyme組患者預(yù)測的用力肺活量（FVC）百分比與基線檢查時相比提高了2.9分（SE=0.9）、與Lumizyme組相比有2.4分的更大改善，差異超過了非劣效性界值（p=0.0074；95%CI:-0.13，4.99），但錯失統(tǒng)計學(xué)優(yōu)越性（p=0.06）。（2）該試驗的一個關(guān)鍵次要終點是通過6分鐘步行試驗（6MWT）測定功能耐力，在治療第49周，Nexviazyme組患者與基線檢查時相比步行距離增加了32.2米（SE=9.9）、與Lumizyme組相比多走了30米（95%CI:1.33,58.69）。根據(jù)研究方案的分層結(jié)構(gòu)，沒有對所有次要終點進(jìn)行正式的統(tǒng)計學(xué)檢驗。
2期mini-COMET（NCT03019406）研究評估了Nexviadyme治療IOPD患者的安全性和探索性療效。所有患者都曾接受過Lumizyme治療，但未能充分緩解。研究中，這些患者被隨機(jī)分配至2種劑量（20mg或40mg/kg體重）Nexviadyme治療，或接受其目前穩(wěn)定劑量的Lumizyme。結(jié)果顯示，治療6個月后，2種劑量Nexviadyme耐受性良好，無嚴(yán)重副作用。次要目標(biāo)顯示，在先前接受Lumizyme治療但療效指標(biāo)下降或未能充分得到控制的患者中，Nexviadyme治療使療效指標(biāo)顯示出改善或穩(wěn)定，包括大運(yùn)動功能測量（GMFM-88）、快速運(yùn)動功能測試（QMFT）、兒童殘疾指數(shù)評估（Pompe-PEDI）、左室質(zhì)量z評分（LVMZ）、眼瞼位置測量結(jié)果。
來自4項臨床研究的匯總安全性分析發(fā)現(xiàn)，接受Nexviadyme治療的患者中，報告的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括發(fā)冷（1.4%）、頭痛、呼吸困難、呼吸窘迫、惡心、皮膚變色、胸部不適、發(fā)熱、血壓升高、體溫升高、心率升高和血氧飽和度降低（各0.7%）。此外，還報告了超敏反應(yīng)（43.5%）、過敏反應(yīng)（1.4%）和輸液相關(guān)反應(yīng)（26.1%）。常見的藥物不良反應(yīng)（ADR）（>5%）為瘙癢（9.4%）、皮疹（8%）、頭痛（7.2%）、蕁麻疹（6.5%）、疲勞（6.5%）、惡心（5.8%）和寒戰(zhàn)（5.1%）。
龐貝病（Pompe disease）是由于遺傳缺陷或溶酶體酶酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）功能紊亂引起的，導(dǎo)致肌肉（包括近端肌肉和膈?。┨窃e聚，導(dǎo)致進(jìn)行性和不可逆的肌肉損傷。這種罕見病影響到全世界大約50000人，從嬰兒到成年晚期，它可以在任何年齡表現(xiàn)出來。龐貝病通常分為晚發(fā)型龐貝病（LOPD）或嬰兒期龐貝?。↖OPD）。LOPD患者通常在出生后的一年到成年晚期出現(xiàn)。LOPD的特征性癥狀是呼吸功能受損和骨骼肌無力，常導(dǎo)致運(yùn)動能力受損。患者通常需要輪椅來幫助移動，也可能需要機(jī)械通氣來幫助呼吸。呼吸衰竭是龐貝病患者常見的死亡原因。龐貝病被歸類為IOPD時，癥狀在一歲前開始出現(xiàn)。除了骨骼肌無力外，心臟功能也普遍受到影響。
龐貝病酶替代療法（ERT）的目的是將酶（GAA）導(dǎo)入肌肉細(xì)胞內(nèi)的溶酶體，以取代缺失或缺乏的GAA，GAA是防止肌肉中糖原積聚所必需的一種酶。Nexviadyme可改善酶向肌肉細(xì)胞的傳遞，尤其是向骨骼肌的傳遞。與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物Myozyme（alglucosidase alfa，重組阿糖苷酶α）相比，Nexviadyme的甘露糖-6-磷酸（M6P）含量增加了約15倍，目的是幫助提高細(xì)胞對酶的吸收和加強(qiáng)靶組織中糖原的清除。
Myozyme（重組阿糖苷酶α）是賽諾菲開發(fā)的一代ERT，Nexviadyme是第二代阿糖苷酶α（alglucosidase alfa）ERT，經(jīng)專門設(shè)計通過對肌肉細(xì)胞上M6P受體更大的親和力，來增強(qiáng)受體靶向性和酶吸收，來增強(qiáng)糖原清除并提高阿糖苷酶α的臨床療效。臨床前研究中，在降低組織糖原方面，Nexviadyme表現(xiàn)出約Myozyme 5倍的功效。在龐貝氏癥小鼠模型中，Nexviadyme在五分之一劑量Myozyme時，即表現(xiàn)出相似的底物降低水平。
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