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  CAR-T細(xì)胞與溶瘤病毒開啟癌癥免疫治療新時(shí)代
  
  2022-07-06 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，一項(xiàng)研究對溶瘤病毒治療協(xié)同CAR-T免疫治療做了全面的梳理，并簡述了目前存在的挑戰(zhàn)，試圖為未來的研究方向帶來一些啟示。該研究發(fā)表于期刊Cancer Gene Therapy。
  
  CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤治療中所受的挑戰(zhàn)
  
  近幾年，CAR-T細(xì)胞在治療惡性血液病方面取得了較好的結(jié)果。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞應(yīng)用與治療淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血病。然而，在實(shí)體腫瘤治療方面，CAR-T細(xì)胞的應(yīng)用卻面臨幾個(gè)挑戰(zhàn)——例如，在腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫抑制條件下，CAR-T細(xì)胞變得脆弱；CAR-T細(xì)胞的運(yùn)輸能力有限；難以找到理想的腫瘤靶抗原；以及CAR-T細(xì)胞的持久性和擴(kuò)增性會被削弱。
  
  CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤臨床前和臨床試驗(yàn)中的不良結(jié)果表明，CAR-T細(xì)胞單一療法不足以發(fā)揮治療作用；將其與其他輔助治療聯(lián)合使用，或?qū)榘┌Y患者帶來更多治愈希望。
  
  圖1：CAR-T細(xì)胞在實(shí)體腫瘤治療中的應(yīng)用
  
  注釋：
  
  從患者外周血中分離T淋巴細(xì)胞
  
  1：在TCR基因位點(diǎn)插入嵌合抗原受體（CARs）；
  
  2&3：產(chǎn)生表達(dá)CAR的細(xì)胞；
  
  4：CAR-T細(xì)胞在體外擴(kuò)增；
  
  5：將擴(kuò)增的CAR-T細(xì)胞輸注到患者的血液中；
  
  6&7：由于腫瘤微環(huán)境（TME）中抗原表達(dá)的多樣性和免疫抑制條件的誘導(dǎo)，CAR-T細(xì)胞在消除腫瘤細(xì)胞方面的療效較低。
  
  另一種選擇——溶瘤病毒療法
  
  繼免疫檢查點(diǎn)抑制劑對癌癥治療策略產(chǎn)生革命性影響后，溶瘤病毒療法似乎又帶給人們新的驚喜。溶瘤病毒療法在治療各種癌癥方面表現(xiàn)良好。溶瘤病毒（OVs）能在腫瘤細(xì)胞中選擇性地復(fù)制，并更新抗腫瘤免疫，從而確保了正常非惡性宿主細(xì)胞（normal non-malignant host cells）不受影響。
  
  例如，Talimogene laherparepvec (T-VEC)是1型溶瘤性單純皰疹病毒（oncolytic HSV-1），經(jīng)過基因修飾來表達(dá)巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）。此治療策略獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準(zhǔn)，被用于和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療晚期黑色素瘤患者。值得一提的是，溶瘤病毒（OVs）通過兩種方式中的一種來發(fā)揮其抗腫瘤活性——直接影響腫瘤細(xì)胞；或者促進(jìn)腫瘤監(jiān)測對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。
  
  溶瘤病毒（OVs）相關(guān)的癌癥治療策略還有另一個(gè)優(yōu)勢——通過人為設(shè)計(jì)，OVs能強(qiáng)制表達(dá)腫瘤環(huán)境中的某些基因，從而加強(qiáng)其溶瘤特性，或者增強(qiáng)免疫反應(yīng)的抗腫瘤效力。
  
  如上所述，溶瘤病毒（OVs）已成為一個(gè)十分有潛力的候選人，來打破目前CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中治療方面的局限。
  
  強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合——CAR-T細(xì)胞與溶瘤病毒共同作戰(zhàn)
  
  到目前為止，各種體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)已對CAR-T細(xì)胞和溶瘤病毒（OVs）之間存在的協(xié)同效應(yīng)進(jìn)行了探究，尤其是在實(shí)體腫瘤治療方面。人們普遍認(rèn)為，如果通過人為設(shè)計(jì)，OVs可以讓某些免疫調(diào)節(jié)分子同時(shí)表達(dá)，OVs可能會對CAR T細(xì)胞產(chǎn)生更強(qiáng)的協(xié)同作用。而也有研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)人為設(shè)計(jì)的OVs也能和CAR-T細(xì)胞建立了良好的合作關(guān)系。
  
  圖2：溶瘤病毒（OVs）和CAR-T細(xì)胞聯(lián)合治療實(shí)體腫瘤
  
  注釋：
  
  A圖：CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的失敗歸因于免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）的誘導(dǎo)及低滲透率。
  
  B圖：在給予CAR-T細(xì)胞治療之前，如果先用溶瘤病毒（OVs）治療癌細(xì)胞，可能導(dǎo)致免疫原性細(xì)胞死亡，腫瘤暴露（tumor debunking），并將冷腫瘤（cold tumor）轉(zhuǎn)化為熱腫瘤（hot tumor）。
  
  C圖：具有有效載荷（細(xì)胞因子，趨化因子，BiTE等）的溶瘤病毒的基因工程可以促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞和CARs功能。
  
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