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  新發(fā)現(xiàn)！癌癥轉(zhuǎn)移的奧秘——蛋白質(zhì)折疊背后的機(jī)械力量
  
  2022-07-21 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  發(fā)表于《Science Advances》上的一篇論文，向我們表明當(dāng)腫瘤抑制DCL1缺失時(shí)，talin在激活細(xì)胞擴(kuò)散方面起著作用。當(dāng)DCL1與talin結(jié)合時(shí)，它又似乎阻止了talin激活細(xì)胞擴(kuò)散的行為。該研究由威斯康星大學(xué)密爾沃基分校（University of Wisconsin-Milwaukee）的一組研究人員開展。在研究過程中，科學(xué)家們研究使用了一種獨(dú)特的工具——磁性鑷子。
  
  和所有蛋白質(zhì)一樣，talin形成一個(gè)特定的三維形狀來定義其功能。這被稱為蛋白質(zhì)折疊，是自然界中復(fù)雜的過程之一，當(dāng)折疊出錯(cuò)時(shí)，就會(huì)誘發(fā)疾病。Popa的實(shí)驗(yàn)室研究了影響蛋白質(zhì)折疊的力量，同時(shí)，這可能會(huì)產(chǎn)生新的治療方法，用于蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊時(shí)誘發(fā)的疾病。對(duì)于某些蛋白質(zhì)，包括talin，細(xì)胞內(nèi)外的機(jī)械力量對(duì)于蛋白質(zhì)獲得并解鎖其功能的形狀是必要的。
  
  在細(xì)胞內(nèi)部，機(jī)械力促使talin展開，揭示了其他蛋白質(zhì)可以結(jié)合形成所需信息連接的受體?！斑@個(gè)過程就像一臺(tái)電子計(jì)算機(jī)，可以計(jì)算出所有連接點(diǎn)相互連接所需的力量大小，”波帕說?！耙彩沁@些力量告訴細(xì)胞，它的周圍發(fā)生了什么。細(xì)胞產(chǎn)生各種配體，當(dāng)它們與蛋白質(zhì)結(jié)合時(shí)，它們將機(jī)械力轉(zhuǎn)化為化學(xué)信號(hào)。這些配體（包括DCL1）的機(jī)械微調(diào)使研究人員對(duì)talin十分感興趣。
  
  DCL1與talin結(jié)合的位置或結(jié)構(gòu)域在蛋白質(zhì)上的所有結(jié)合點(diǎn)中具有多數(shù)量的配體。事實(shí)上，消息傳遞在細(xì)胞內(nèi)外進(jìn)行，是因?yàn)榕潴w有助于協(xié)調(diào)任務(wù)。關(guān)聯(lián)和測(cè)量折疊的力量機(jī)制使研究人員能夠進(jìn)一步詳細(xì)研究該過程。
  
  磁性鑷子
  
  科學(xué)家們使用磁性鑷子這種工具施加了作用在體內(nèi)talin上的精確機(jī)械力，開始了一個(gè)稱為蛋白質(zhì)展開的過程，這是蛋白質(zhì)執(zhí)行其功能所必需的。而且，科學(xué)家們已經(jīng)知道DCL1只會(huì)在talin蛋白上的一個(gè)特定結(jié)構(gòu)域上結(jié)合。UWM的研究人員揭示了這一原理：作用力下，talin展開并重新進(jìn)行折疊，形成一種DCL1幾乎不可逆的結(jié)合結(jié)構(gòu)。
  
  Popa說：“我們從talin分子展開和重新折疊時(shí)收集數(shù)據(jù)，然后添加DCL1，看它是如何變化的。以前的研究表明了一種微弱的相互作用，這表明它可能不是DCL1抑制能力的驅(qū)動(dòng)因素。但是當(dāng)我們測(cè)試它時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)相反的情況，由此產(chǎn)生的分子變得超級(jí)穩(wěn)定。”
  
  磁性鑷子允許研究人員測(cè)量一個(gè)只有幾納米大小的蛋白質(zhì)分子。在將其固定在玻璃表面和順磁珠之間后，研究人員測(cè)量了順磁珠在分子自由移動(dòng)的一端的位置，以及粘在蛋白質(zhì)另一端相同的表面上的非磁性磁珠的位置。然后，他們施加磁力，復(fù)制蛋白質(zhì)體內(nèi)的精確機(jī)械擾動(dòng)，并測(cè)量其展開和重新折疊，以了解其結(jié)構(gòu)是如何變化的。利用磁性鑷子，研究人員可以研究這些力在幾天而不是幾分鐘內(nèi)的影響，就好像它們?cè)谏眢w內(nèi)的時(shí)間線。
  
  激素作用
  
  在細(xì)胞擴(kuò)散和組織構(gòu)建過程中，talin的激活是由激素控制的。在這一階段，蛋白質(zhì)經(jīng)歷拉伸和與其他蛋白質(zhì)結(jié)合的循環(huán)。與此同時(shí)，隨著越來越多的蛋白質(zhì)加入該過程，機(jī)械力開始發(fā)揮作用。想要保證talin被激活，它就必須通過信使傳遞信號(hào)，從細(xì)胞骨架到細(xì)胞外基質(zhì)（細(xì)胞嵌入的周圍環(huán)境）。
  
  Popa的團(tuán)隊(duì)追蹤了DCL1在這一過程中的作用。在這種激素驅(qū)動(dòng)的'由內(nèi)而外'的激活過程中，如果DLC1也與talin結(jié)合，它將不允許這種細(xì)胞膜的募集。任何控制細(xì)胞擴(kuò)散的步驟都可能被癌細(xì)胞劫持以轉(zhuǎn)移。在某些情況下，DLC1被完全抑制。
  
  Popa說：“DCL1缺失或故障可能不是癌癥擴(kuò)散的少有因素。但這項(xiàng)工作說明了蛋白質(zhì)在力下的替代行為，并為進(jìn)一步研究這種蛋白質(zhì)相互作用作為癌癥藥物的潛在靶標(biāo)指明了方向?！?/span>
  
  研究意義
  
  我們通過機(jī)械展開測(cè)量talin R8結(jié)構(gòu)域與其配體DLC1的結(jié)合，發(fā)現(xiàn)其親和力比以前報(bào)道的高得多。這種強(qiáng)大的相互作用可以通過調(diào)節(jié)整合素的由內(nèi)而外的活化來解釋DLC1的抗腫瘤反應(yīng)。總之，我們的研究結(jié)果描繪了一幅復(fù)雜的圖景，描繪了talin在生理范圍內(nèi)的機(jī)械展開，以及DLC1調(diào)節(jié)整合素由內(nèi)而外激活的新機(jī)制。
  
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