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  Nature：棕色脂肪細(xì)胞還能抗癌！激活它能奪取癌細(xì)胞能量
  
  2022-08-05 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  代謝改變是癌癥的標(biāo)志之一，大多數(shù)癌癥通常共享的代謝改變的一個(gè)顯著特征是葡萄糖的高攝取，通過發(fā)酵代謝產(chǎn)生乳酸鹽。在有氧條件下，癌細(xì)胞則是利用這一途徑來產(chǎn)生ATP形式的能量，以進(jìn)行無限的生長(zhǎng)，侵襲和轉(zhuǎn)移。
  
  7月27日Nature雜志發(fā)表了一項(xiàng)名為“Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism”的研究，研究人員基于癌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的依賴機(jī)制，探索了激活棕色脂肪（BAT）能夠與癌細(xì)胞爭(zhēng)奪葡萄糖資源，顯著抑制了各種實(shí)體瘤生長(zhǎng)，包括臨床上無法治愈的癌癥，如胰腺癌。
  
  01 搶手的“葡萄糖”
  
  先前說到，葡萄糖攝取對(duì)于癌癥糖酵解至關(guān)重要。對(duì)此，研究人員設(shè)想，如若促進(jìn)其他生理過程對(duì)葡萄糖的攝取，那么癌細(xì)胞是否便會(huì)缺乏葡萄糖供能，因而導(dǎo)致腫瘤的生長(zhǎng)受到抑制。而棕色脂肪細(xì)胞便是一個(gè)很好的人選。
  
  棕色脂肪細(xì)胞是一種通過產(chǎn)生熱量來消耗能量的專用組織。目前越來越多的證據(jù)表明，葡萄糖參與棕色脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱過程。棕色脂肪細(xì)胞的線粒體中含有大量解偶聯(lián)蛋白1（UCP1），它們通過這種蛋白，將葡萄糖等代謝底物分解產(chǎn)生熱量。
  
  先前已有研究表明，寒冷暴露、飲食和藥物觸發(fā)的交感神經(jīng)激活能夠誘導(dǎo)棕色脂肪細(xì)胞激活。激活后其介導(dǎo)的非顫抖性產(chǎn)熱（NST）是一種有效的能量消耗機(jī)制，將之運(yùn)用于肥胖和糖尿病等代謝功能障礙已成為了近年來的研究熱門。然而它的活化對(duì)腫瘤有什么樣的作用，目前鮮少有研究。
  
  02 小鼠模型
  
  研究人員設(shè)計(jì)了結(jié)直腸癌、纖維肉瘤、乳腺癌、黑色素瘤和胰腺癌的小鼠模型。他們將小鼠置于低溫環(huán)境——4℃以下，20天后，相比于30℃以下的小鼠，低溫環(huán)境的小鼠的腫瘤抑制程度達(dá)到了80%。而在低溫停止后，寒冷暴露對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制是可逆的。除了寒冷暴露外，研究人員還使用腎上腺素受體激動(dòng)劑治療攜帶腫瘤的小鼠，也顯著抑制了體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤細(xì)胞增殖。
  
  冷暴露抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)攜帶腫瘤小鼠的總生存期并改變TME
  
  為了驗(yàn)證寒冷暴露誘導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)抑制的關(guān)鍵是否來自腫瘤和活化的棕色脂肪細(xì)胞之間血糖競(jìng)爭(zhēng)，研究人員在實(shí)驗(yàn)環(huán)境中實(shí)施了高糖喂養(yǎng)。當(dāng)用15%葡萄糖喂養(yǎng)時(shí)，低溫環(huán)境中的小鼠腫瘤細(xì)胞開始增殖，腫瘤缺氧，微血管密度和炎癥與常溫小鼠達(dá)到了一致程度，表明高糖喂養(yǎng)在很大程度上恢復(fù)了冷暴露下的腫瘤糖酵解。
  
  此外，基于Ucp1是負(fù)責(zé)棕色脂肪組織中產(chǎn)熱的關(guān)鍵線粒體蛋白，研究人員嘗試敲除UCP1基因，不出所料Ucp1基因的缺失消除了冷暴露對(duì)腫瘤的抑制作用。這些實(shí)驗(yàn)皆表明棕色脂肪細(xì)胞激活導(dǎo)致的葡萄糖攝取增加是腫瘤抑制的重要機(jī)制。
  
  03 癌癥患者中的驗(yàn)證
  
  研究人員在健康人和癌癥患者中進(jìn)行了可耐受的寒冷暴露。他們招募了健康志愿者（3名男性和3名女性），志愿者們穿著非常輕便的衣服，每天在16℃的低溫環(huán)境下連續(xù)14天暴露2-6小時(shí)。PET掃描能夠清除地顯示出棕色脂肪細(xì)胞在鎖骨，宮頸和胸骨旁區(qū)域的雙側(cè)區(qū)域被激活了。
  
  研究人員又對(duì)淋巴瘤患者進(jìn)行試點(diǎn)研究，該患者穿著輕便的衣服，暴露于22°C的輕度低溫7天，其體內(nèi)棕色脂肪組織顯著激活、葡萄糖攝取增加，同時(shí)患者的腫瘤組織中葡萄糖攝取降低。
  
  健康個(gè)體和癌癥患者暴露于輕度寒冷后棕色脂肪激活
  
  綜上所述，研究團(tuán)隊(duì)揭示了整體代謝的改變?nèi)绾螌?shí)質(zhì)性地影響腫瘤生長(zhǎng)，并提出了抗腫瘤的“寒冷療法”，其治療效果至少相當(dāng)于大多數(shù)可用的抗癌藥物。
  
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