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  暨南大學張灝團隊開發(fā)嵌合RNA外泌體疫苗，治療突變非依賴腫瘤
  
  2022-08-10 來源：生物世界
  
  
  
  基因突變是重要的腫瘤發(fā)病機制也是目前多數(shù)靶向治療的用藥指征，但在很多腫瘤中這些靶點突變很低或者缺乏，現(xiàn)有靶向藥物難有用武之地。以我國高發(fā)的惡性消化道腫瘤食管癌為例，臨床上檢測不到有效的基因突變并缺乏針對性的靶向藥物，近年來測序研究發(fā)現(xiàn)食管等正常組織體細胞存在高頻度的基因突變，包括諸多腫瘤驅(qū)動基因的突變，比如正常食管組織的NOTCH1突變比食管癌組織高出數(shù)倍。
  
  針對大量存在的“突變非依賴腫瘤”，暨南大學張灝團隊以食管癌為模型尋找突變之外的靶點，由此發(fā)現(xiàn)了RNA異常剪接產(chǎn)生的嵌合RNA。通過多維篩選，找出了一批腫瘤特異性的嵌合RNA，并發(fā)現(xiàn)了嵌合RNA翻譯產(chǎn)生的嵌合蛋白。其中A-Pas是RNA異常剪接過程中由內(nèi)含子反義鏈剪接成的腫瘤特異性嵌合產(chǎn)物，在食管癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移起驅(qū)動作用，并和腫瘤免疫相關，具有治療靶點和新生抗原的價值。
  
  暨南大學張灝團隊在 Journal Extracellular Vesicles 期刊發(fā)表了題為：Neoantigen-based cancer vaccination using chimeric RNA-loaded dendritic cell-derived extracellular vesicles 的研究論文。
  
  該研究報道了嵌合RNA作為腫瘤新抗原，以此研制了嵌合RNA外泌體疫苗，并開展了食管癌免疫治療的實驗研究。
  
  根據(jù)之前的研究，研究團隊以A-Pas作為靶點開展腫瘤免疫治療。腫瘤免疫治療除了目前受關注的免疫檢查點抑制劑之外，還包括腫瘤疫苗、CAR-T等免疫細胞治療、溶瘤病毒以及免疫因子等。其中腫瘤疫苗具有獨特的優(yōu)勢，包括能夠產(chǎn)生主動免疫、可產(chǎn)生長期免疫記憶、通過 “多彈頭導彈”實施多靶點攻擊產(chǎn)生協(xié)同效應等。
  
  在各種腫瘤疫苗中，樹突狀細胞（DC）以其強大的抗原提呈能力，使DC疫苗能夠有效誘導抗原特異性免疫應答，展現(xiàn)了療良好的抗腫瘤效果。但是細胞類疫苗面臨著包括增值數(shù)量有限、質(zhì)控復雜、來源受限、生產(chǎn)和保存技術難度等諸多問題。
  
  外泌體是細胞外囊泡的主要類型，是由各種細胞釋放的納米級雙脂質(zhì)包裹的囊泡，外泌體能夠遞送細胞內(nèi)的各類分子至相鄰或遠處的細胞和器官，介導各種生物功能。外泌體這種天然遞送機制可以用于開發(fā)包括疫苗在內(nèi)的多種治療手段。
  
  DC來源的外泌體攜帶許多關鍵的DC免疫調(diào)節(jié)分子。外泌體疫苗作為非細胞類疫苗，具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、組成相對明確、安全性高、易保存、適合批量生產(chǎn)、可提高免疫應答的特異性等優(yōu)勢。
  
  研究團隊在前期建立的外泌體技術平臺基礎上，以A-Pas為新抗原，應用DC來源外泌體研發(fā)了嵌合RNA外泌體疫苗。體外實驗證明A-Pas促進DC成熟并升高T細胞的特異性性殺傷能力。在動物模型體內(nèi)實驗中發(fā)現(xiàn)嵌合RNA外泌體疫苗可有效地抑制腫瘤生長并顯著地延長了荷瘤小鼠的生存時間。進一步研究發(fā)現(xiàn)嵌合RNA外泌體疫苗通過刺激先天免疫和獲得性免疫重塑了腫瘤免疫微環(huán)境，并通過 CD8 T細胞依賴機制發(fā)揮免疫治療作用。
  
  張灝團隊長期以來開展RNA異常剪接及其嵌合產(chǎn)物在腫瘤發(fā)生演化中的機制研究和診斷治療轉(zhuǎn)化。課題組此前還研發(fā)了嵌合RNA唾液外泌體液體活檢，制備了嵌合RNA翻譯蛋白的單克隆抗體和嵌合RNA 條件性基因敲入小鼠模型。嵌合RNA外泌體疫苗為治療包括食管癌在內(nèi)的“突變非依賴腫瘤”提供了新的方案。
  
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