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  ”疫“苗兩用，徐巧兵團(tuán)隊開發(fā)出淋巴結(jié)靶向的LNP-mRNA癌癥疫苗
  
  2022-08-22 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2022年8月15日，許巧兵教授在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（PNAS）國際知名期刊上發(fā)表了題為“Lipid nanoparticle-mediated lymph node-targeting delivery of mRNA cancer vaccine elicits robust CD8+ T cell response”的研究論文。這篇論文向我們報道了一種基于脂質(zhì)納米顆粒的淋巴結(jié)靶向mRNA疫苗，稱為113-O12B，用于癌癥免疫治療。
  
  研究背景
  
  mRNA疫苗是繼滅活疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗和病毒載體疫苗后的第三代疫苗,具有針對病原體變異反應(yīng)速度快、生產(chǎn)工藝簡單、易規(guī)?；瘮U(kuò)大等特點。mRNA疫苗的基本原理是通過特定的遞送系統(tǒng)將表達(dá)抗原靶標(biāo)的mRNA導(dǎo)入體內(nèi)，在體內(nèi)表達(dá)出蛋白并刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫學(xué)反應(yīng)，從而使機(jī)體獲得免疫保護(hù)。
  
  隨著2020年兩款mRNA新冠疫苗在對抗初代新冠病毒感染上的優(yōu)異表現(xiàn)，mRNA疫苗技術(shù)吸引了越來越多的關(guān)注。然而，開發(fā)一款安全有效的mRNA癌癥疫苗仍然存在著許多困難。尤其是作為制約mRNA癌癥疫苗研發(fā)的一大難題——安全高效的遞送載體。目前脂質(zhì)納米顆粒（LNP）作為一種高效的疫苗遞送載體得到了廣泛驗證，但LNP在肝臟富集的特點，會引起不可忽視的肝部損傷和炎癥反應(yīng)。因此，開發(fā)出一種能夠靶向免疫器官的mRNA遞送平臺，對于開發(fā)安全高效的mRNA癌癥疫苗至關(guān)重要。
  
  研究過程
  
  許巧兵教授表示，實驗室現(xiàn)在正在做的是開發(fā)使用脂質(zhì)納米顆粒技術(shù)遞送的下一代mRNA疫苗，其具有靶向特定器官和組織能力，靶向淋巴系統(tǒng)的mRNA癌癥疫苗還可以幫助克服當(dāng)前其他癌癥疫苗所面臨的諸多挑戰(zhàn)。
  
  此前，許巧兵團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)通過改變LNP組分的頭部化學(xué)結(jié)構(gòu)可以影響其遞送效果及靶向性，基于這一發(fā)現(xiàn)，他們設(shè)計了多種具有器官特異性靶向的新型脂質(zhì)納米顆粒（LNP），能夠向大腦、肝臟、肺等器官特異性遞送mRNA，在小鼠模型中治療遺傳疾病。
  
  在這項新研究中，研究團(tuán)隊通過河里的脂質(zhì)分子結(jié)構(gòu)設(shè)計，篩選出了一種脂質(zhì)分子——113-O12B，其能夠高度特異性靶向淋巴結(jié)。
  
  作為對比，輝瑞/BioNTech的mRNA疫苗使用的脂質(zhì)分子ALC-0315以1:4的比例分別靶向淋巴結(jié)和肝臟，而113-O12B則以3:1的比例分別靶向淋巴結(jié)和肝臟。113-O12B表現(xiàn)出增強(qiáng)的淋巴結(jié)表達(dá)與顯著降低的肝臟mRNA表達(dá)。進(jìn)一步的淋巴結(jié)亞細(xì)胞分析顯示，113-O12B可以將mRNA遞送到約30%的抗原呈遞細(xì)胞中，顯著強(qiáng)于ALC-0315。
  
  許巧兵教授解釋道：淋巴系統(tǒng)，包括我們熟悉的在感染期間經(jīng)常腫脹的淋巴結(jié)，是疫苗的重要目標(biāo)，因為這是獲得針對外來抗原或癌癥抗原的免疫力的地方。如果將人體視為對抗病毒、細(xì)菌、寄生蟲和腫瘤的“戰(zhàn)場”，而B細(xì)胞和T細(xì)胞等免疫系統(tǒng)是“士兵”，那么淋巴結(jié)就是訓(xùn)練B細(xì)胞和T細(xì)胞以更有效對抗“敵人”的“新兵訓(xùn)練營”。
  
  接下來，研究團(tuán)隊采用卵白蛋白（OVA）作為模型抗原，分析了編碼OVA的mRNA疫苗在體內(nèi)的免疫激活效果。發(fā)現(xiàn)113-O12B表現(xiàn)出與ALC-0315相當(dāng)?shù)目贵w激活水平與增強(qiáng)的CD8+T細(xì)胞激活能力。所有接種過OVA mRNA疫苗的小鼠都預(yù)防了OVA穩(wěn)轉(zhuǎn)B16F10（B16F0-OVA）細(xì)胞的皮下腫瘤的生成。并在30天后，完全阻止了肺部黑色素瘤轉(zhuǎn)移模型的生成。
  
  研究團(tuán)隊進(jìn)一步分析了接種該mRNA疫苗對于腫瘤免疫細(xì)胞成分的影響。結(jié)果表明，接種mRNA疫苗可以增強(qiáng)腫瘤組織的免疫細(xì)胞浸潤，并逆轉(zhuǎn)腫瘤組織免疫抑制微環(huán)境，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1型極化。此外，聯(lián)用PD-1抗體進(jìn)一步增強(qiáng)了治療效果。
  
  研究團(tuán)隊評估了該mRNA疫苗作為治療性疫苗對已形成的腫瘤的抑制能力。分別采用了全長OVA或者腫瘤特異性多肽TRP2180-188作為抗原，用B16F10-OVA或B16F10細(xì)胞作為腫瘤模型。研究發(fā)現(xiàn)，在兩種體系內(nèi)，113-O12B都顯著抑制了腫瘤生長。而且，完全緩解的小鼠在隨后注射轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞后都能阻止任何新腫瘤的形成，這表明該mRNA腫瘤疫苗產(chǎn)生了長效免疫記憶效果。
  
  研究意義
  
  總之，該研究開發(fā)了一種可高效且特異性靶向淋巴系統(tǒng)的脂質(zhì)納米顆粒（LNP），并基于此設(shè)計了一種強(qiáng)大且精確的mRNA腫瘤疫苗，從而產(chǎn)生比其他癌癥疫苗更有效的反應(yīng)，能夠安全高效地清除小鼠腫瘤，且防止復(fù)發(fā)。這種mRNA疫苗的靶向遞送引起強(qiáng)大的CD8 T細(xì)胞反應(yīng)，對B16F10黑色素瘤表現(xiàn)出優(yōu)異的保護(hù)和治療效果。值得注意的是，113-O12B可以有效地遞送全長蛋白和基于短肽的抗原編碼mRNA，從而為mRNA疫苗提供通用平臺。
  
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