Nat Biotechnol：利用1毫升血液診斷癌癥，精確度高達(dá)92%
血液測試，一種簡單、無創(chuàng)和經(jīng)濟上可行的方式，有望成為癌癥診斷的下一個重要里程碑。然而，大多數(shù)這些稱為液體活檢的測試方法，目前還不夠精準(zhǔn)，無法廣泛使用。
在一項新的研究中，來自以色列魏茨曼科學(xué)研究所開發(fā)的一種新的多參數(shù)方法可能會導(dǎo)致一種血液測試，它將以優(yōu)秀的準(zhǔn)確性診斷癌癥。相關(guān)研究結(jié)果于2022年9月8日在線發(fā)表在Nature Biotechnology刊上，論文標(biāo)題為“Multiplexed, single-molecule, epigenetic analysis of plasma-isolated nucleosomes for cancer diagnostics”。
論文通訊作者、魏茨曼科學(xué)研究所免疫學(xué)與再生生物學(xué)系的Efrat Shema博士解釋說：目前臨床上用于檢測和診斷癌癥的許多傳統(tǒng)方法都是侵入性的，過程比較痛苦，有時甚至有風(fēng)險；而成像方法，如核磁共振（MRI）或正電子發(fā)射斷層掃描（PET），需要昂貴的、笨重的設(shè)備，而這些設(shè)備并不普遍可用。用于癌癥篩查或診斷的有效血液測試可能提供一種有吸引力的替代方案。
論文共同作者Vadim Fedyuk說：“消除不適感意味著人們不太可能避免接受測試，而且更有可能更早地發(fā)現(xiàn)他們的癌癥?！?
利用液體活檢診斷癌癥的想法源于血液中含有自由漂浮的DNA和蛋白，這些DNA和蛋白是由健康人的死亡血細(xì)胞和癌癥患者的死亡腫瘤細(xì)胞脫落的。Shema說：“一些細(xì)胞破壞的副產(chǎn)物，包括癌癥的DNA和蛋白，被釋放在血液中，而我們知道如何收集和分析它們?！?/span>
一些針對癌癥的血液測試已處于高級開發(fā)階段，但大多數(shù)具有可能限制其使用的缺點。當(dāng)一批此類測試被開發(fā)出來時，它們尋找的是癌癥的基因跡象，即突變，但這可能很難確定，因為突變的片段只占自由漂浮的DNA的一小部分。此外，這些突變并不總是導(dǎo)致癌癥，也可能存在于健康人身上。近期，液體活檢方法已經(jīng)開始依靠表觀遺傳學(xué)--比如附著在DNA分子上的化學(xué)標(biāo)簽--來改變基因表達(dá)。這些方法也遇到了麻煩，要么是因為它們需要過多的血液，要么是因為它們尋找單一的表觀遺傳學(xué)變化，不能產(chǎn)生足夠可靠的結(jié)果。
在這項新的研究中，Shema著手重新思考這種表觀遺傳學(xué)分析，旨在開發(fā)一種依靠少量血樣來評估多種表觀遺傳學(xué)參數(shù)的方法。她利用自己在哈佛醫(yī)學(xué)院和博德研究所做博士后研究期間開發(fā)的一種單分子成像方法。該方法使得通過使用熒光顯微鏡僅用極少量的原材料就能獲得精確的表觀遺傳圖譜。例如，它可以被用來查看核小體上的表觀遺傳標(biāo)記。當(dāng)細(xì)胞被破壞時，這些核小體可能會像碎片一樣脫落到血液中，因此Shema推斷，可以對血液中發(fā)現(xiàn)的數(shù)百萬個核小體進行分析以檢測癌癥。
利用Shema的單分子成像方法，F(xiàn)idyuk和Erez與同事們一起比較了30名健康人血液中的核小體和60名不同階段的結(jié)直腸癌患者的核小體。他們發(fā)現(xiàn)，這兩組人的核小體的特點是表觀遺傳標(biāo)記的模式有很大的不同。這項分析涵蓋了與癌癥有關(guān)的六種不同的表觀遺傳修飾，以及其他多種癌癥指標(biāo)，包括來自死亡腫瘤的蛋白片段，這些都是傳統(tǒng)技術(shù)無法檢測到的。
接下來，在與耶路撒冷希伯來大學(xué)拉卡物理研究所的Guy Ron教授的合作下，這些作者將他們所揭示的關(guān)于癌癥的分子生物學(xué)與人工智能算法相結(jié)合，將機器學(xué)習(xí)應(yīng)用于從這兩組人獲得的大型數(shù)據(jù)集。這一分析不僅是針對所有這些癌癥標(biāo)志物，而且還針對它們的組合和它們之間的關(guān)系。為了確保他們的發(fā)現(xiàn)不限于結(jié)直腸癌，他們還應(yīng)用他們的技術(shù)來比較健康志愿者的血液核小體和10名胰腺癌患者的核小體。
細(xì)胞游離的核小體（cfNucleosome）樣品體外制備系統(tǒng)，圖片來自Nature Biotechnology, 2022, doi:10.1038/s41587-022-01447-3。
Shema說，“我們的算法可以在這種類型的研究中以創(chuàng)紀(jì)錄的確定性水平來區(qū)分健康人群和患者群體之間的區(qū)別--精確度為92%?！彼麄儼堰@項新技術(shù)稱為EPINUC（epigenetics of plasma-isolated nucleosomes, 血漿分離的核小體的表觀遺傳學(xué)）。
如果得到涉及更多患者的研究的支持，這些發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致利用不到1毫升的血液檢測和診斷癌癥的多參數(shù)血液測試方法。在未來，由于這種分析中所揭示的細(xì)節(jié)水平，這種血液測試的結(jié)果也可能通過推薦每名患者的較佳治療方法來推進個性化治療。
Shema總結(jié)說，“我們成功地對我們的方法進行了概念驗證，現(xiàn)在需要在臨床試驗中得到證實。我們已為我們的方法取得了成功的概念證明，現(xiàn)在需要在臨床試驗中得到證實。在未來，我們的多參數(shù)方法不僅可能用于診斷各種癌癥，而且還可能用于診斷在血液中留下痕跡的其他疾病，如自身免疫性疾病或心臟病?！?
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