綠葉制藥新一代VMAT2抑制劑在美國(guó)獲批臨床
9月13日，綠葉制藥宣布，其自主研發(fā)的新一代囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（VMAT2）抑制劑LY03015已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，即將開(kāi)展1期臨床試驗(yàn)。據(jù)綠葉制藥新聞稿介紹，LY03015擬開(kāi)發(fā)用于治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、亨廷頓舞蹈病，它有望改善目前VMAT2抑制劑藥物在活性、療效、安全性等方面的臨床痛點(diǎn)。
遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）是長(zhǎng)期使用抗精神病藥物等多巴胺受體阻滯劑后，患者出現(xiàn)的遲發(fā)發(fā)作的錐體外系不良反應(yīng)，主要特征為靜坐不能、肌陣攣、抽搐等異常不自主運(yùn)動(dòng)。該疾病存在不可逆性和致殘性，癥狀持續(xù)良久，是精神分裂藥物治療過(guò)程中存在的共性痛點(diǎn)問(wèn)題。亨廷頓舞蹈?。℉D）是一種遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)變性病，臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、精神癥狀和認(rèn)知障礙。隨著病程發(fā)展，疾病晚期表現(xiàn)為僵直、少動(dòng)為主的帕金森癥狀，可伴有局灶性肌張力障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和壽命。
囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（VMAT2）對(duì)于大腦中所有生物胺的突觸傳遞至關(guān)重要，包括5-羥色胺、去甲腎上腺素、組胺和多巴胺。由于其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)生理學(xué)和藥理學(xué)中的重要作用，VMAT2被認(rèn)為是各種中樞神經(jīng)疾病領(lǐng)域的重要治療靶點(diǎn)。據(jù)綠葉制藥新聞稿介紹，VMAT2抑制劑是治療TD和HD臨床療效和安全性得到驗(yàn)證的少有類別藥物，但目前已上市的VMAT2抑制劑均存在不同程度的臨床痛點(diǎn)。
LY03015是綠葉制藥基于其新分子實(shí)體/新治療實(shí)體技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的中樞神經(jīng)領(lǐng)域創(chuàng)新藥。綠葉制藥新聞稿表示，在開(kāi)發(fā)過(guò)程中，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并合成了一系列新的二氫丁苯那嗪衍生物類似物，從中評(píng)估并篩選出具有高VMAT2結(jié)合親和力和多巴胺攝取抑制作用的化合物13e，即LY03015。
作為新一代VMAT2抑制劑，LY03015可通過(guò)抑制突觸前神經(jīng)元多巴胺（DA）的釋放，避免DA對(duì)超敏D2受體刺激的同時(shí)，也不阻滯突觸后膜的D2受體，從而減輕遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、亨廷頓舞蹈病的癥狀。臨床前結(jié)果表明，LY03015能夠避免脫靶效應(yīng)帶來(lái)的抑郁及自殺風(fēng)險(xiǎn)；具有更理想的消除半衰期和組織分布特性，可實(shí)現(xiàn)每天口服一次的用藥方式，降低心臟QT間期（心室除極和復(fù)極總時(shí)間）延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。LY03015的研究結(jié)果已經(jīng)于2021年9月發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊European Journal of Medicinal Chemistry上。
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本次，LY03015即將在美國(guó)開(kāi)展的1期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)采用單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、單次給藥、劑量遞增的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，旨在評(píng)價(jià)健康受試者單次口服LY03015的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特征，計(jì)劃納入120例受試者。除美國(guó)外，LY03015的臨床試驗(yàn)也已在中國(guó)進(jìn)行中。
綠葉制藥集團(tuán)非臨床研究部副總裁、新藥發(fā)現(xiàn)研究部負(fù)責(zé)人田京偉博士表示：“臨床上長(zhǎng)期應(yīng)用抗精神分裂癥藥物約有20%~40%患者產(chǎn)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；有的藥物需要每天3次口服用藥，出現(xiàn)過(guò)度鎮(zhèn)靜和抑郁、自殺風(fēng)險(xiǎn)，與其代謝產(chǎn)物的脫靶效應(yīng)有關(guān)；有的藥物雖然可達(dá)到每天1-2次口服用藥，但仍然存在前述代謝產(chǎn)物缺陷；有的藥物實(shí)現(xiàn)了每天1次口服用藥，但是卻增加了心臟靜息校正后的QT（QTc）間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)靶點(diǎn)偏向性調(diào)節(jié)技術(shù)和代謝位點(diǎn)封閉技術(shù)獲得的LY03015，不僅解決了脫靶效應(yīng)問(wèn)題和QTc間期延長(zhǎng)問(wèn)題，而且活性提高了5-10倍，有望實(shí)現(xiàn)精神分裂癥臨床治療共性難點(diǎn)的突破。”
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