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  ClpP激動(dòng)劑干預(yù)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)抗胰腺癌獲進(jìn)展
  
  2022-09-19 來(lái)源：中國(guó)生物技術(shù)網(wǎng)
  
  2022年9月15日，中科院上海藥物研究所、國(guó)科大杭州高等研究院化學(xué)生物學(xué)研究中心楊財(cái)廣課題組在Cell Chemical Biology上發(fā)表了題為“Aberrant human ClpP activation disturbs mitochondrial proteome homeostasis to suppress pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究論文。該研究報(bào)道了一類新骨架的ClpP小分子激動(dòng)劑，并概念性驗(yàn)證了異常激活ClpP擾亂線粒體蛋白質(zhì)組內(nèi)穩(wěn)態(tài)是值得嘗試的胰腺癌治療策略。
  
  ClpP是高度保守的絲氨酸蛋白水解酶，廣泛存在原核生物和真核生物中。楊財(cái)廣課題組早期針對(duì)金黃色葡萄球菌ClpP開展結(jié)構(gòu)和機(jī)制的合作研究（J Biol Chem, 2011, 286, 37590; J Biol Chem, 2013, 288, 17643; ACS Chem Biol, 2016, 11, 1964）,近期針對(duì)水稻白葉枯病菌ClpP開展化學(xué)干預(yù)研究（J Agric Food Chem, 2021, 69, 7545）,揭示了抗水稻細(xì)菌性葉枯病感染新藥發(fā)現(xiàn)的潛在新靶標(biāo)。
  
  線粒體作為細(xì)胞的“能量工廠”，是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化（OXPHOS）和三羧酸循環(huán)等多種生化反應(yīng)的重要場(chǎng)所。目前，抑制呼吸鏈復(fù)合物干預(yù)OXPHOS功能是一種新興的腫瘤治療策略。人源絲氨酸水解酶ClpP嚴(yán)格定位于線粒體基質(zhì)，及時(shí)清除線粒體內(nèi)因應(yīng)激壓力等產(chǎn)生的錯(cuò)誤或異常蛋白，發(fā)揮維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的重要功能。
  
  ClpP的功能紊亂會(huì)引起呼吸鏈復(fù)合物的穩(wěn)態(tài)失調(diào)，抑制OXPHOS功能，引起蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激和細(xì)胞死亡。靶向干預(yù)ClpP是潛在的抗腫瘤研究新方向，但ClpP小分子激動(dòng)劑能否抗胰腺癌尚不清楚。發(fā)展新類型ClpP激動(dòng)劑開展腫瘤生物學(xué)和化學(xué)生物學(xué)研究，對(duì)于理解線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)候選新藥發(fā)現(xiàn)具有重要意義。
  
  研究團(tuán)隊(duì)基于數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，CLPP基因高表達(dá)與胰腺癌病人的預(yù)后正相關(guān)，并且胰腺癌組織ClpP蛋白質(zhì)比正常組織豐度顯著偏高?；谶z傳操作的細(xì)胞水平和動(dòng)物模型研究都展示ClpP水解活性的增強(qiáng)顯著抑制胰腺癌細(xì)胞增殖以及成瘤性，預(yù)示著ClpP活性激動(dòng)抗胰腺癌的可行性。
  
  小分子激動(dòng)ClpP擾亂線粒體功能抗胰腺癌
  
  由此，高通量篩選結(jié)合合成優(yōu)化獲得新骨架的ClpP激動(dòng)劑ZG111，其在不同KRAS基因型的胰腺癌細(xì)胞中均激活ClpP蛋白水解酶功能，干預(yù)線粒體呼吸鏈復(fù)合物穩(wěn)態(tài)，間接抑制OXPHOS功能抗胰腺癌細(xì)胞增殖。ZG111對(duì)不同KRAS遺傳背景的異種移植胰腺癌模型均有較好的抗腫瘤作用，表明ClpP的功能紊亂激活可能是胰腺癌的潛在治療策略。
  
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