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  抵抗胰腺癌！中科院上海藥物研究所楊財(cái)廣團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種ClpP激動(dòng)劑
  
  2022-09-21 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月15日，中國科學(xué)院上海藥物研究所、中國科學(xué)院大學(xué)杭州高等研究院化學(xué)生物學(xué)研究中心楊財(cái)廣團(tuán)隊(duì)等在《Cell Chemical Biology》上發(fā)表了題為“Aberrant human ClpP activation disturbs mitochondrial proteome homeostasis to suppress pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究論文。該研究報(bào)道了一類新骨架的ClpP小分子激動(dòng)劑，并概念性驗(yàn)證了異常激活ClpP擾亂線粒體蛋白質(zhì)組內(nèi)穩(wěn)態(tài)是值得嘗試的胰腺癌治療策略。
  
  研究概括
  
  線粒體酪蛋白溶解蛋白酶P（ClpP）是治療白血病的候選靶點(diǎn);然而，ClpP調(diào)節(jié)對實(shí)體腫瘤的影響尚未得到充分的探索。
  
  研究過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種有效的ClpP激活劑，具有胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的治療潛力。首先驗(yàn)證了異常的ClpP激活導(dǎo)致PDAC細(xì)胞和腫瘤的生長停滯。然后，進(jìn)行了高通量篩選和合成優(yōu)化，從中鑒定出ZG111，一個(gè)ClpP的有效激活劑。ZG111與ClpP結(jié)合，并促進(jìn)ClpP介導(dǎo)的呼吸鏈復(fù)合物降解。這種降解激活了JNK / c-Jun通路，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致PDAC細(xì)胞的生長停滯。ZG111還對細(xì)胞系衍生和患者來源的異種移植小鼠模型中的腫瘤生長產(chǎn)生了抑制作用?？偠灾?，數(shù)據(jù)證明通過化學(xué)活化ClpP抑制PDAC是一種有希望的治療策略。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  基于數(shù)據(jù)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，CLPP基因高表達(dá)與胰腺癌病人的預(yù)后正相關(guān)，且胰腺癌組織ClpP蛋白質(zhì)比正常組織豐度顯著偏高?；谶z傳操作的細(xì)胞水平和動(dòng)物模型研究都顯示，ClpP水解活性的增強(qiáng)顯著抑制了胰腺癌細(xì)胞增殖及成瘤性，這預(yù)示著ClpP活性激動(dòng)抗胰腺癌的可行性。
  
  高通量篩選結(jié)合合成優(yōu)化獲得新骨架的ClpP激動(dòng)劑ZG111，在不同KRAS基因型的胰腺癌細(xì)胞中均激活ClpP蛋白水解酶功能，干預(yù)線粒體呼吸鏈復(fù)合物穩(wěn)態(tài)，間接抑制OXPHOS功能抗胰腺癌細(xì)胞增殖。ZG111對不同KRAS遺傳背景的異種移植胰腺癌模型均有較好的抗腫瘤作用。
  
  研究意義
  
  線粒體作為細(xì)胞的“能量工廠”，是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化（OXPHOS）和三羧酸循環(huán)等多種生化反應(yīng)的重要場所。目前，抑制呼吸鏈復(fù)合物干預(yù)OXPHOS功能是一種新興的腫瘤治療策略。人源絲氨酸水解酶ClpP嚴(yán)格定位于線粒體基質(zhì)，及時(shí)清除線粒體內(nèi)因應(yīng)激壓力等產(chǎn)生的錯(cuò)誤或異常蛋白，發(fā)揮維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的重要功能。
  
  ClpP的功能紊亂會(huì)引起呼吸鏈復(fù)合物的穩(wěn)態(tài)失調(diào)，抑制OXPHOS功能，引起蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激和細(xì)胞死亡。靶向干預(yù)ClpP是潛在的抗腫瘤研究新方向，但關(guān)于ClpP小分子激動(dòng)劑能否抵抗胰腺癌尚不清楚。發(fā)展新類型的ClpP激動(dòng)劑開展腫瘤生物學(xué)和化學(xué)生物學(xué)研究，對于理解線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)候選新藥發(fā)現(xiàn)具有重要意義。
  
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