創(chuàng)新MDM2-p53拮抗劑在中國啟動(dòng)2/3期臨床
近日，中國藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)官網(wǎng)公示，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）已經(jīng)登記了一項(xiàng)MDM2-p53拮抗劑BI 907828片的國際多中心（含中國）2/3期臨床試驗(yàn)，針對(duì)的適應(yīng)癥為晚期去分化脂肪肉瘤。
TP53是人類癌癥中常見的突變基因。據(jù)估計(jì)，超過50%的癌癥都帶有TP53編碼的p53蛋白突變。p53不僅能夠通過預(yù)防突變積累提前防止癌癥發(fā)生，還可以限制致癌基因突變導(dǎo)致的細(xì)胞惡性增殖。研究表明，在p53本身受到損傷或者系統(tǒng)中其它異常導(dǎo)致p53“抑癌”功能削弱的情況下，癌癥有可能趁機(jī)入侵。MDM2是p53的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)因子，可以介導(dǎo)p53的降解。MDM2抑制劑可通過抑制MDM2的功能阻斷p53的降解。
BI 907828是一種口服有效的MDM2抑制劑，具有潛在的抗腫瘤活性。據(jù)勃林格殷格翰公開資料介紹，口服后，BI 907828可與MDM2蛋白結(jié)合，阻止其與腫瘤抑制蛋白p53的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域結(jié)合。通過阻止MDM2-p53的相互作用，p53的轉(zhuǎn)錄活性得以恢復(fù)，從而可以介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。與目前可用的MDM2抑制劑相比，BI 907828的藥代動(dòng)力學(xué)特性允許劑量?jī)?yōu)化，從而可以減少M(fèi)DM2抑制劑常見的骨髓抑制副作用。
此前，BI 907828在針對(duì)實(shí)體腫瘤（包括晚期/轉(zhuǎn)移性脂肪肉瘤）患者中的1a/1b期、劑量增加/擴(kuò)大研究結(jié)果已在2022年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）大會(huì)上發(fā)表。該研究共入組90名患者，他們均患有MDM2擴(kuò)增疾病。在41例可評(píng)估的晚期脂肪肉瘤（LPS）患者中，有88.9%的晚期去分化脂肪肉瘤（DDLPS）患者和92.9%的高分化脂肪肉瘤（WDLPS）患者觀察到部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（SD）的較佳反應(yīng)。在劑量遞增部分研究中，約45%（5/11）的DDLPS患者和約50%（4/8）的WDLPS患者的無進(jìn)展生存期（PFS）≥10.5個(gè)月。此外，該藥在晚期脂肪肉瘤患者中顯示出可控的安全性、高血漿暴露、靶點(diǎn)參與和令人鼓舞的抗腫瘤活性跡象。
本次，勃林格殷格翰登記的是一項(xiàng)國際多中心2/3期臨床研究。主要試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)作為晚期或轉(zhuǎn)移性DDLPS的一線系統(tǒng)治療，BI 907828是否優(yōu)于多柔比星。其它試驗(yàn)?zāi)康陌ㄟx擇BI 907828的較佳劑量，評(píng)價(jià)BI 907828相比多柔比星是否可改善客觀緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間、總生存期、疾病控制率、耐受性并延緩生活質(zhì)量惡化。該研究的中國主要研究者為中山大學(xué)腫瘤防治中心張星教授。
晚期去分化脂肪肉瘤是以MDM2基因擴(kuò)增為特征的軟組織惡性腫瘤，代表了一種非常難以治療的癌癥，沒有確定的標(biāo)準(zhǔn)治療，且患者可用的治療選擇有限。希望勃林格殷格翰這款創(chuàng)新MDM2-p53拮抗劑后續(xù)臨床研究順利進(jìn)行，早日為患者帶來新的治療選擇。
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