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  胰腺癌腫瘤微環(huán)境變化的多組學(xué)分析，抗PD-1聯(lián)合新輔助治療方案
  
  2022-11-01 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  來自約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系、Sidney Kimmel綜合癌癥中心的Lei Zheng，Elizabeth Jaffee和Elana Fertig教授領(lǐng)導(dǎo)了此項研究。該研究于10月27日發(fā)表于國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Cancer Cell （IF:38.59）.
  
  免疫檢查點抑制劑（ICIs）是癌癥治療的重大突破；然而，ICI 作為單藥，僅對不到20%的癌癥患者起作用。胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是免疫原性“冷”腫瘤的原型之一，因為它們?nèi)狈π?yīng)T細胞（Teffs）的自然浸潤——這些效應(yīng)T細胞對ICI有反應(yīng)。為了將PDACs轉(zhuǎn)化為ICI反應(yīng)性腫瘤，需要有效的免疫治療策略來：1）增加抗原性；（2）增強Tuff功能；（3）克服腫瘤微環(huán)境（TME）中的T細胞排斥和免疫抑制信號。之前的一些研究顯示，將PDAC轉(zhuǎn)化為免疫反應(yīng)性腫瘤是可能的；然而臨床緩解率仍然很低。因此，目前我們面臨的挑戰(zhàn)是：識別PDAC 復(fù)雜腫瘤微環(huán)境中需要進一步修改的其他額外免疫調(diào)節(jié)信號，以有效增強Teff功能并優(yōu)化和維持有效的Teffs的激活。
  
  使用作為評估“粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子分泌異體PDAC疫苗”（GVAX）的臨床試驗的一部分收集的樣本，研究人員借助于多重或單重免疫組織化學(xué)、外顯子組測序、RNA測序和其他方法，表征了17名PDAC患者在GVAX治療前后采集的樣本中的腫瘤微環(huán)境（TME）特征——GVAX治療單獨或與抗PD-1藥物納武單抗（nivolumab）聯(lián)合使用。
  
  研究者解釋說，他們一直在測試癌癥疫苗可有效誘導(dǎo)可以浸潤PDAC的ICI反應(yīng)性效應(yīng)T細胞（Teffs）的假設(shè)。研究者進一步指出，目前在復(fù)雜的PDAC腫瘤微環(huán)境中識別額外的免疫調(diào)節(jié)信號具有挑戰(zhàn)性——這些信號需要進一步修改以增強Teff功能，并優(yōu)化和維持有效的Teffs的激活。
  
  試驗中考慮的受試者隨機接受單獨GVAX或GVAX聯(lián)合納武利尤單抗的新輔助治療，然后進行手術(shù)腫瘤切除。在對9名GVAX治療的患者和8名GVAX和納武單抗（nivolumab）治療的患者成功手術(shù)后，免疫治療和標準護理輔助化療繼續(xù)進行。
  
  研究者表示：“此研究分析了前瞻性收集的PDAC配對治療前和治療后腫瘤生物標本隊列，以闡明新輔助環(huán)境中抗PD-1治療敏感性和耐藥性的機制。這項工作整合了多組學(xué)分析，以全面定義抗PD-1 ICI治療后PDAC腫瘤微環(huán)境免疫亞群的變化?！?/span>
  
  隨著GVAX和ICIC聯(lián)合治療后Teff浸潤的增加，研究小組的發(fā)現(xiàn)強調(diào)了腫瘤微環(huán)境特征，這些特征似乎對應(yīng)于對抗PD-1檢查點免疫療法的增強或減弱反應(yīng)，同時強調(diào)了響應(yīng)免疫療法而出現(xiàn)的微環(huán)境變化。
  
  除其他特征外，研究人員發(fā)現(xiàn)，例如，高于通常的腫瘤相關(guān)中性粒細胞密度似乎與較差的治療反應(yīng)和總體生存模式相吻合。另一方面，他們看到了PDAC病例的明顯總體生存優(yōu)勢，其特征是淋巴聚集體中CD4 + PD-1+和CD8 + PD-1 + T細胞代表性減少和/或表達CD37的T細胞水平增加以及相關(guān)的細胞毒性激活苔蘚特征GVAX-ICI治療。
  
  研究小組在可用的RNA-seq和單細胞RNA-seq數(shù)據(jù)的幫助下，進一步梳理了腫瘤微環(huán)境中的治療后免疫變化 - 從T細胞信號傳導(dǎo)到細胞類型比例的變化。
  
  “我們的綜合分析方法提出了以前未實現(xiàn)的促進PD-1抗體治療后T細胞衰竭的機制，”研究者表示，“迄今為止的結(jié)果表明，在手術(shù)可切除的PDAC患者小組中，比較不同的免疫調(diào)節(jié)劑的多組學(xué)分析可能是一種快速、有效識別免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)的方法；可以為具有主要臨床終點的大型研究中的測試組合提供信息。
  
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