美國FDA授予Imcivree突破性療法認定：治療下丘腦性肥胖！
Imcivree是一種黑皮質(zhì)素-4受體（MC4R）激動劑，這是一種首創(chuàng)（first-in-class）的精準藥物，旨在直接解決MC4R通路受損所致肥胖癥的根本原因。
Rhythm Pharmaceuticals是一家專注于開發(fā)和商業(yè)化治療罕見肥胖遺傳性疾病的生物制藥公司。近日，該公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予Imcivree（setmelanotide）突破性療法認定（BTD）：用于治療下丘腦性肥胖（hypothalamic obesity）。Imcivree是一種黑皮質(zhì)素-4受體（MC4R）激動劑，這是一種首創(chuàng)（first-in-class）的精準藥物，旨在直接解決MC4R通路受損所致肥胖癥的根本原因。
BTD是FDA于2012年創(chuàng)建的一個新藥評審通道，旨在加快開發(fā)及審查用于治療嚴重或威及生命的疾病、并且有初步臨床證據(jù)表明與現(xiàn)有治療藥物相比能夠?qū)嵸|(zhì)性改善病情的新藥。獲得BTD的藥物，在研發(fā)時能得到包括FDA高層官員在內(nèi)的更加密切的指導，在審查時有資格進行滾動審查和潛在優(yōu)先審查，以保障在較短時間內(nèi)為患者提供新的治療選擇。
下丘腦性肥胖是一種罕見的后天性極端肥胖癥，發(fā)生在大腦下丘腦區(qū)域受損后，包括MC4R通路，該通路負責控制饑餓和體重調(diào)節(jié)等生理功能。該病常見于顱咽管瘤、星形細胞瘤或其他罕見腦腫瘤的生長或手術(shù)切除。腫瘤切除后的前6至12個月，患者體重快速增加，能量消耗減少，饑餓感增加，終發(fā)展為嚴重肥胖。Rhythm公司估計，美國約有5000-10000名獲得性下丘腦性肥胖患者，每年約有500例新病例。
FDA授予setmelanotide BTD，基于一項2期16周臨床研究的結(jié)果。該研究的陽性中期結(jié)果于2022年7月公布，初步數(shù)據(jù)顯示：接受setmelanotide治療16周時，所有11名可評估患者BMI下降＞5%，BMI平均下降17.2%。
Rhythm總裁兼執(zhí)行官David Meeker表示：“突破性療法認定標志著我們在努力盡快推進setmelanotide治療下丘腦性肥胖方面邁出了有意義的一步，這反映了我們2期研究中期數(shù)據(jù)的強度，以及對一種新療法的重大醫(yī)療需求，這種新療法有潛力改變對這種罕見的后天性肥胖癥患者的護理。我們期待著在2023年初啟動一項3期臨床試驗，評估setmelanotide在治療下丘腦性肥胖方面的作用?！?/span>
setmelanotide作用機制
黑皮質(zhì)素-4受體（MC4R）是機體獨立調(diào)節(jié)能量消耗和食欲的關鍵生物學通路的一部分。功能性MC4R通路能夠平衡機體的能量攝入和能量消耗，幫助保持穩(wěn)定的體重。在病理或疾病狀態(tài)下，參與MC4R通路功能的基因的變異可導致MC4R通路激活受損，這可能導致極度饑餓（食欲過盛）和早發(fā)性嚴重肥胖，這是罕見肥胖遺傳病的特征。
Imcivree的活性藥物成分為setmelanotide，這是一款首創(chuàng)、寡肽類MC4R激動劑，通過模擬天然激動劑MSH（黑素細胞刺激激素），來激活MC4R通路。目前，setmelanotide正被開發(fā)作為一種靶向療法，恢復受損MC4R通路的功能，重新建立患者的能量消耗和食欲控制，減少饑餓感、降低體重。
在美國和歐盟，Imcivree分別于2020年11月、2021年7月獲得批準，用于年齡≥6歲的罕見肥胖癥兒童和成人患者的長期體重管理，具體為：經(jīng)基因檢測證實是由前阿片黑素細胞皮質(zhì)激素（POMC）、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin1型（PCSK1）或瘦素受體（LEPR）缺陷引起的肥胖癥。在美國和歐盟，setmelanotide均被授予了治療POMC和LEPR缺陷型肥胖癥的孤兒藥資格（ODD），同時分別被授予了突破性藥物資格（BTD）和優(yōu)先藥物資格（PRIME）。
值得一提的是，Imcivree是一個被批準用于治療這些罕見遺傳性肥胖癥的藥物。在3期臨床試驗中，由POMC或PCSK1缺陷引起的肥胖癥患者中、由LEPR缺陷引起的肥胖癥患者中，分別有80%和45.5%在接受Imcivree治療一年后體重減輕超過10%。
POMC、PCSK1或LEPR缺陷型肥胖癥是由POMC、PCSK1或LEPR基因變化引起的一類極為罕見的疾病，這些基因變化損害MC4R通路，而MC4R通路是下丘腦中調(diào)節(jié)饑餓、能量消耗和體重的通路。POMC、PCSK1或LEPR缺陷型肥胖癥患者，從很小的時候就開始與極度的、永不滿足的饑餓作斗爭，導致早發(fā)的、嚴重的肥胖。
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