默沙東口服PCSK9抑制劑在中國獲批臨床
11月15日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，默沙東（MSD）申報的MK-0616膠囊獲得臨床試驗?zāi)驹S可，擬開發(fā)治療高膽固醇血癥及動脈粥樣硬化性心血管疾病。公開資料顯示，MK-0616是一款新型降膽固醇藥物，為口服PCSK9抑制劑，已經(jīng)在海外進入2期臨床研究階段。1期臨床試驗結(jié)果顯示，MK-0616與他汀類藥物聯(lián)用，能夠?qū)⒀褐械牡兔芏戎鞍啄懝檀迹↙DL-C）水平降低65%。
圖片截圖來源：CDE官網(wǎng)
在降脂藥開發(fā)領(lǐng)域，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是近年來一個新興靶點。PCSK9不僅與常染色體顯性遺傳高膽固醇血癥相關(guān)，還能夠有效調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)代謝水平，影響冠心病的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，抑制PCSK9可以降低體內(nèi)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平進而達到治療疾病目的。公開資料顯示，全球范圍內(nèi)已經(jīng)有多款靶向PCSK9的創(chuàng)新療法獲批，包括靶向PCSK9的單抗以及siRNA療法等。
近年來，科學家們正在探索進一步改良PCSK9抑制劑的開發(fā)。其中，基于小分子和多肽的口服PCSK9抑制劑的開發(fā)正在受到越來越多的關(guān)注。開發(fā)小分子藥物的挑戰(zhàn)是低密度脂蛋白受體（LDLR）和PCSK9蛋白相互結(jié)合的界面很大，這讓擾亂它們之間的相互作用變得非常困難。
據(jù)早先美國化學會旗下的C&EN網(wǎng)站的一篇綜述介紹，默沙東的科學家終發(fā)現(xiàn)了分子量在1000~2000之間的大環(huán)多肽化合物，它們的分子量比傳統(tǒng)的小分子要更大一些，不過同時賦予了它們擾亂低密度脂蛋白受體和PCSK9蛋白結(jié)合的能力。然而，因為它們的分子量更大，這些候選化合物穿越細胞膜的能力下降。為了克服這個阻礙，科學家們使用了稱為滲透增強劑的脂質(zhì)分子，它們能夠幫助化合物從腸道進入血液循環(huán)。
MK-0616正是默沙東的主打口服PCSK9抑制劑。它是一種大環(huán)多肽分子，可以抑制PCSK9與低密度脂蛋白受體（LDLR）之間的相互作用，從而讓更多的LDLR可以回到細胞表面，從血液中攝取更多的LDL-C，降低LDL-C水平。今年年初，MK-0616入選了“獵藥人”網(wǎng)站（drughunter.com）發(fā)布的年度小分子榜單。
MK-0616早先已經(jīng)在1期臨床試驗中表現(xiàn)出良好的活性和安全性。2021年美國心臟協(xié)會（AHA）年會上公布的數(shù)據(jù)顯示，在接受他汀治療的患者中，加入MK-0616能夠?qū)DL-C水平降低約65%。默沙東實驗室總裁Dean Li博士早先接受的訪談中表示，這不但是有效的口服PCSK9抑制劑，而且是降低LDL-C效果較好的口服藥物之一。
根據(jù)ClinicalTrials官網(wǎng)信息，MK-0616正在開展一項2b期臨床研究，評估該藥在降低成人高膽固醇血癥患者的LDL-C水平方面的有效性和安全性。本次該藥在中國獲批臨床，意味著它也將在中國開展臨床試驗。
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