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  Nature：一種基于CRISPR/Cas9的非病毒精準(zhǔn)基因組編輯臨床級(jí)療法
  
  2022-11-22 來(lái)源：生物技術(shù)君
  
  
  
  近幾年，CRISPR基因編輯系統(tǒng)在癌癥治療領(lǐng)域被廣泛探索，它可以精準(zhǔn)編輯患者特定基因，并與腺病毒載體（AAV）結(jié)合，快速有效地激活免疫系統(tǒng)，以對(duì)癌細(xì)胞發(fā)起攻擊。然而，由于個(gè)體間存在差異，導(dǎo)致現(xiàn)有療法很難在大部分患者群體中取得良好的效果。
  
  通常情況下，每個(gè)人的免疫細(xì)胞T細(xì)胞表面都有特異性受體（TCR），可以特異性識(shí)別癌細(xì)胞突變。為此，科學(xué)家們假設(shè)，如果能將患者T細(xì)胞受體分離出來(lái)，在經(jīng)基因編輯后再重新輸入到免疫細(xì)胞中，或許可以產(chǎn)生個(gè)性化且有效的細(xì)胞療法。
  
  近期，發(fā)表在《Nature》上一篇新研究中，來(lái)自加州大學(xué)洛杉磯分校等多機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)首次開(kāi)發(fā)了一種基于CRISPR/Cas9的非病毒精準(zhǔn)基因組編輯的臨床級(jí)療法，可以有效重定向免疫細(xì)胞以識(shí)別自身癌細(xì)胞中的突變。在首次人體臨床試驗(yàn)中，該療法取得良好的效果。該研究證明了非病毒精確基因組工程用于制造臨床級(jí)基因工程過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法的可行性和安全性。
  
  在這項(xiàng)新研究中，該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種一種基于CRISPR/Cas9非病毒精確基因組編輯的臨床級(jí)方法。該方法同時(shí)敲除兩個(gè)內(nèi)源性TCR基因TCRα（TRAC）和TCRβ（TRBC），并在TRAC位點(diǎn)插入新抗原特異性TCR（neoTCR）的兩條鏈。然后，利用了一系列技術(shù)來(lái)有效定義T細(xì)胞對(duì)超過(guò)60個(gè)人類白細(xì)胞抗原（HLA）I類等位基因突變的新抗原反應(yīng)。
  
  在首次人體1期臨床試驗(yàn)中，他們治療了16名患有各種難治性實(shí)體瘤患者，包括結(jié)腸癌、乳腺癌和肺癌。從患者血液中分離出T細(xì)胞受體（TCR）與個(gè)性化可溶性預(yù)測(cè)新抗原-HLA捕獲試劑結(jié)合顯示，患者自身癌癥有多達(dá)350個(gè)突變，超過(guò)5000個(gè)突變靶向34種HLA亞型。
  
  然后，研究人員對(duì)免疫細(xì)胞特異性識(shí)別癌癥突變的TCR基因進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)共有175個(gè)新分離的neoTCR。他們通過(guò)一步式CRISPR編輯，敲除現(xiàn)有的TCR，并將經(jīng)基因編輯的neoTCR敲入患者自身的免疫細(xì)胞中，以重新引導(dǎo)免疫細(xì)胞特異性識(shí)別癌癥中的突變。
  
  16名患者接受了三種不同的基因工程細(xì)胞產(chǎn)品，每種都表達(dá)患者特異性的neoTCR。治療期間，所有人都出現(xiàn)了化療的預(yù)期副作用，其中一名患者出現(xiàn)了1級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征；另一名患者出現(xiàn)了3級(jí)腦炎。，5名患者病情穩(wěn)定，其余11名患者的疾病進(jìn)展為較佳治療反應(yīng)。
  
  研究人員在輸注后的腫瘤活檢中檢測(cè)到經(jīng)基因編輯的NeoTCR T細(xì)胞，其頻率要高于輸注前的天然TCR。
  
  總之，這項(xiàng)研究證明了這種新方法的可行性，包括分離和克隆多個(gè)識(shí)別癌細(xì)胞突變的免疫細(xì)胞受體、使用一步式非病毒精確基因組編輯同時(shí)敲除內(nèi)源性免疫細(xì)胞受體并敲入重定向受體、制造臨床級(jí)TCR工程T細(xì)胞。此外，該研究還證明了輸注三種基因編輯的新TCR T細(xì)胞的安全性，以及基因工程T細(xì)胞遞送到腫瘤的能力。
  
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