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  新興癌癥標志物！上海交大團隊發(fā)現(xiàn)促進腫瘤發(fā)生和侵襲性的潛在機制！
  
  2022-11-28 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  近日，上海交通大學研究團隊在《Nature Communications》發(fā)表文章“AMPK induces degradation of the transcriptional repressor PROX1 impairing branched amino acid metabolism and tumourigenesis”，研究結果表明，癌癥中LKB1-AMPK軸的缺乏重新激活PROX1以維持細胞內(nèi)BCAA池，從而增強mTOR信號傳導，并促進腫瘤發(fā)生和侵襲性。
  
  研究背景
  
  能量傳感器AMP活化蛋白激酶（AMPK）被認為是一種主調節(jié)劑，可在營養(yǎng)波動時協(xié)調細胞代謝的微調。LKB1是包括肺癌在內(nèi)的多種癌癥類型的主要體細胞突變基因之一。通過磷酸化AMPK和其他底物，LKB1被認為是一種主要的腫瘤抑制因子和代謝調節(jié)因子，主要通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路起作用。新證據(jù)表明，LKB1-AMPK軸有效地限制了腫瘤的發(fā)生，并決定了其代謝可塑性和治療耐藥性。這些發(fā)現(xiàn)表明，該途徑的治療操作對針對癌癥的新型干預策略具有啟示意義。盡管認識有所提高，但LKB1-AMPK控制細胞代謝可塑性的潛在機制仍然在很大程度上是未知的。
  
  支鏈氨基酸（BCAAs），包括纈氨酸（Val），亮氨酸（Leu）和異亮氨酸（Ile），是必需氨基酸。支鏈氨基酸是重要的營養(yǎng)信號，在mTOR通路的激活中起著至關重要的作用。新證據(jù)表明，在各種癌癥類型中觀察到BCAA代謝中基因表達的改變，并與腫瘤侵襲性和治療耐藥性相關。然而，目前尚不清楚癌癥中的BCAA代謝改變是如何調節(jié)的，特別是在營養(yǎng)缺乏的情況下。
  
  PROX1是一種重要的譜系特異性轉錄核心加壓調節(jié)因子，用于多個器官和組織（包括肝臟）的發(fā)育。然而，PROX1與癌癥發(fā)展之間的關系很復雜，PROX1在腫瘤進展中的功能作用和機制在很大程度上是未知的。
  
  研究結果
  
  在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)PROX1是LKB1-AMPK軸下游的腫瘤代謝可塑性的一個重要因素，在營養(yǎng)供應不足期間協(xié)調腫瘤細胞的合成代謝。在機制上，研究人員發(fā)現(xiàn)AMPK可以磷酸化PROX1，這降低了BCAA水平并抑制mTOR信號活性和整體能量代謝。因此，對二甲雙胍或苯甲雙胍產(chǎn)生了治療性耐藥性。這一機制將LKB1-AMPK與BCAA代謝聯(lián)系起來，并為癌癥治療提供了治療意義。
  
  研究意義
  
  本研究表明，PROX1驅動的BCAA產(chǎn)生對于隨后激活mTOR信號以促進整體合成代謝和腫瘤發(fā)生是必不可少的，從而建立了連接這些代謝調節(jié)因子的直接調控機制。與這一作用一致的是，丙肝細胞癌中較高的PROX1表達水平顯示出對二甲雙胍的治療敏感性。同樣，由于完整代謝調節(jié)軸的缺陷，具有較高PROX1的Lkb1缺陷的Kras驅動的肺腫瘤被苯雙胍有效靶向?？紤]到PROX1的高表達通過BCAAs施加選擇性脆弱性，飲食BCAA限制可能是治療PROX1表達異常的HCC和肺癌患者的潛在干預手段。
  
  總的來說，癌癥中LKB1-AMPK軸的缺失會重新激活PROX1以維持細胞內(nèi)BCAA池和mTOR信號傳導，促進腫瘤發(fā)生和侵襲性。擾亂這種代謝重編程可能是治療癌癥的一種有前途的治療方法。
  
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