狂犬病被動免疫新選擇--雙抗要來了
新冠疫情爆發(fā)已3年有余，從Alpha、Beta到Delta以及目前正席卷全球的Omicron毒株及其亞型，新冠病毒的變種層出不窮，給抗擊疫情帶來一個又一個挑戰(zhàn)。到今天為止，人類與新冠病毒抗?fàn)幍摹皯?zhàn)火”仍在繼續(xù)……
新冠病毒的出現(xiàn)對全人類的生活、工作造成巨大影響，也逐漸引發(fā)大家對這種肉眼見不到的微生物威力的認識，以及當(dāng)下及未來如何應(yīng)對這類感染性疾病的思考。
事實上，在人類歷史長河中，既出現(xiàn)過像新冠這種突然爆發(fā)，通過空氣快速傳播的大規(guī)模流感病毒，也存在很多傳播速度不快，但致命性極強的感染性病毒。比如，埃博拉病毒、艾滋病毒、狂犬病毒等。
回顧很多古老疾病，人類至今仍有許多還未征服，狂犬病就是其中一種。作為幾乎100%致死的疾病，提及狂犬病往往令人“談犬色變”，但它又是可預(yù)防的。今天，我們就和大家聊一聊現(xiàn)代醫(yī)學(xué)如何一步一步“壓制”狂犬病毒實現(xiàn)狂犬病可預(yù)防。
疫苗——狂犬病預(yù)防的一道防線
狂犬?。≧abies）是由狂犬病病毒（Rabies virus）感染引起的一種動物源性傳染病。當(dāng)人被患狂犬病的動物咬傷，或者被抓撓或傷口、粘膜被污染時，狂犬病毒開始在被咬傷的肌肉組織中復(fù)制，然后通過運動神經(jīng)元的終板和軸突侵入外周乃至整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在感染末期，心、胰腺、腎上腺和胃腸道等神經(jīng)外組織也同時受累，導(dǎo)致患者死亡。
近年來，狂犬病報告死亡數(shù)一直位居我國法定報告?zhèn)魅静∏傲?，?jù)國家衛(wèi)健委發(fā)布的《2021年全國法定傳染病疫情概況》數(shù)據(jù)顯示，2021年我國犬病死亡150人，僅次于艾滋病、肺結(jié)核和病毒性肝炎，是我國第四大感染性疾病，給人民群眾生命健康帶來嚴(yán)重威脅。
狂犬病被記載已有四千多年歷史，古往今來的眾多科學(xué)家都投身于尋找應(yīng)對狂犬病的方案。從1880年開始，巴斯德便與同僚進行狂犬病的研究。直到1885年，“微生物學(xué)之父”路易·巴斯德（Louis Pasteur）通過將發(fā)病動物的脊髓提取液反復(fù)干燥傳代減毒后制備出了第一支疫苗[1]，才使得狂犬病成為了一種可預(yù)防的病毒性疾病。
1885年，該款疫苗用于9歲狂犬病毒感染患兒，并使他奇跡般地度過病毒潛伏期，活了下來。為了紀(jì)念巴斯德先生在研制狂犬病疫苗方面的突出貢獻，人們將其逝世紀(jì)念日——9月28日，設(shè)立為世界狂犬病日。
被動免疫——狂犬病毒預(yù)防的第二道防線
那么，是不是接種了狂犬病毒疫苗就意味著狂犬病可以100%得到預(yù)防呢？答案是否定的。
狂犬病毒暴露后預(yù)防（PEP）接種疫苗可誘導(dǎo)機體發(fā)生主動免疫，但是對于既往無狂犬病疫苗接種史的人群，在接種一劑疫苗后，機體免疫系統(tǒng)發(fā)生應(yīng)答產(chǎn)生抗體需要7～14d的時間。對于狂犬病暴露風(fēng)險高、潛伏期短的病例，僅接種疫苗可能導(dǎo)致免疫失敗。
因此，被動免疫成為了狂犬病PEP的重要措施之一，其機制是在第一針狂犬病疫苗注射后至機體產(chǎn)生足量抗體前的窗口期提供即時的免疫保護。
1954年在伊朗一起瘋狼咬傷18人的事件中，5人僅單用疫苗治療，終3人患狂犬病死亡；而暴露程度相似的另外13人采用疫苗聯(lián)合抗血清治療，終僅1人患病死亡。2010年我國報告的一起狂犬咬傷多人面部事件中，單純采用疫苗治療的暴露者發(fā)病死亡，而其余暴露者采用聯(lián)合被動免疫制劑治療后均存活[2]。
目前，已上市用于狂犬病預(yù)防的被動免疫制劑包括抗狂犬病馬血清（ERA）、狂犬病人免疫球蛋白（HRIG）和重組人源抗狂犬病病毒單克隆抗體（rhRIG）[3]，rhRIG也就是我們平常所說的中和抗體。
雖然市場上已有HRIG和ERA被動免疫療法。不過，這兩類藥物均存在不夠完善的地方：HRIG為血液制品，來源和供應(yīng)量有限，價格偏高，并有血源傳播疾病的潛在風(fēng)險；而ERA在人體內(nèi)半衰期較短，所需注射劑量比HRIG高，并有過敏反應(yīng)甚至血清的安全性風(fēng)險[4]。
中和抗體因其良好的安全性及可獲得性成為狂犬病預(yù)防中目前看來有前景的被動免疫制劑。
中和抗體——狂犬病毒下一代被動免疫潛力之星
抗狂犬病病毒中和抗體因批間效價差異小、安全性高、可大量制備，因此有替代HRIG、ERA的潛力。另外，中和抗體另一個優(yōu)勢是可快速開發(fā)制備并運用于臨床。
以新冠病毒為例，中和抗體是較早被研發(fā)出來應(yīng)對疫情的武器。在新冠爆發(fā)不到一年，再生元/羅氏抗體雞尾酒療法REGEN-COV獲FDA緊急使用授權(quán)，成為了一個具有確證性和統(tǒng)計學(xué)顯著抗新冠病毒活性的治療方法[5]，其獲批速度甚至跑贏了新冠mRNA疫苗。
截至目前，全球有3款抗狂犬病毒單抗獲批上市，而國內(nèi)，僅華北制藥的奧木替韋單抗在今年初獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。現(xiàn)在已經(jīng)進入臨床的在研產(chǎn)品共3款，包括智翔金泰開發(fā)的抗狂犬病毒雙特異性抗體GR1801注射液，華北制藥另一款抗狂犬病毒單抗NM57S/NC08組合制劑，以及深圳龍瑞藥業(yè)/興盟生物開發(fā)的重組人源化單抗雞尾酒療法SYN023。
進入臨床階段的抗狂犬病毒單抗
那么，既然已有單抗了，為什么還要開發(fā)“雞尾酒療法”和雙特異性抗體呢？
這主要是由狂犬病毒的性質(zhì)決定的。截至2014年，已確定的狂犬病病毒株多達14種[3]，不同的狂犬病病毒擁有不同的基因型，為了保證單抗制劑對不同病毒株或病毒的不同基因型的有效性，開發(fā)“雞尾酒療法”從而針對病毒不同抗原位點勢在必行。WHO也建議抗狂犬病單克隆抗體制劑應(yīng)將針對病毒不同抗原位點的多株單抗組合成“雞尾酒式”組合制劑[6]。
雙特異性抗體——狂犬病被動免疫新選擇
目前抗體“雞尾酒療法”在臨床運用已非常多見，不過這種組合形式也有一定的缺點，由于需要分別制備不同的單抗然后進行混合，可能在生產(chǎn)過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量。而雙特異性抗體則不存在這一問題，因為其生產(chǎn)工藝與單一單抗類似，因此能夠避免組合制劑生產(chǎn)過程的工藝復(fù)雜性，使得質(zhì)量更加可控，安全性更高。
以智翔金泰自主研發(fā)的重組全人源雙特異性抗體GR1801為例，其可同時特異性結(jié)合狂犬病毒G蛋白上表位I和III位點，通過阻斷G蛋白與受體的結(jié)合，在狂犬疫苗主動免疫完全發(fā)揮保護作用前阻滯病毒對神經(jīng)的侵染，預(yù)防狂犬病。
對于中和抗體來說，所面臨的較大問題就是對抗病毒“免疫逃逸”的能力。而雙特異性抗體剛好可以有效針對這一難題。
臨床前數(shù)據(jù)表明，雙特異性抗體GR1801可有效預(yù)防狂犬病毒的免疫逃逸。在對3個狂犬病病毒進化群中的多種狂犬病病毒株的中和試驗中，GR1801對試驗用所有毒株均具有中和作用。體內(nèi)試驗表明，適當(dāng)劑量GR1801與致死量病毒中和后，小鼠發(fā)病時間明顯延后，以14d（疫苗起效達到保護效果的時間）為觀察終點時，可實現(xiàn)100%保護。比格犬攻毒保護試驗結(jié)果表明，0.02mg/kg與狂犬病疫苗聯(lián)用已經(jīng)可以對攻毒比格犬產(chǎn)生100%保護，與HRIG和疫苗聯(lián)用組相當(dāng)。
在中國健康受試者中單次肌肉注射GR1801注射液臨床結(jié)果顯示，GR1801免疫原性低、安全性和耐受性均良好。GR1801單藥0.05mg/kg劑量下在起效時間、抗體滴度水平、陽性率、達峰時間上與陽性對照藥物HRIG相當(dāng)。GR1801目前已進入III期臨床階段，未來將會有更多的臨床數(shù)據(jù)證明其在狂犬病被動免疫的安全性和有效性。
智翔金泰將抗感染作為主要研發(fā)方向，除了狂犬病中和抗體之外，還有一款預(yù)防破傷風(fēng)的單克隆抗體GR2001。破傷風(fēng)是由破傷風(fēng)梭菌引起的急性感染性、中毒性疾病，在無醫(yī)療干預(yù)的情況下，尤其是老年人和嬰幼兒，病死率接近100%。即使經(jīng)過積極的綜合治療，該病的病死率在全球范圍仍為30-50%。由此可見，GR2001未來潛力也十分值得期待。
總結(jié)
狂犬病毒與人類共存了幾千年，如今已經(jīng)成為了一種可預(yù)防的疾病，但是人類與其抗?fàn)幍哪_步并沒有停止，我們不能掉以輕心，更不能存在僥幸心理。
雙特異性抗體作為被動免疫新的新選擇，不僅能夠提供更高的安全性，也能針對多種狂犬病毒菌株展現(xiàn)中和能力，產(chǎn)生與HRIG相當(dāng)?shù)谋Ｗo作用，為狂犬病預(yù)防提供了新的“隱形”保護屏障。隨著更多安全性和有效性數(shù)據(jù)的出爐，相信，這一創(chuàng)新療法的出現(xiàn)將助力減少狂犬病暴露這一目標(biāo)。
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