Nature：原本用于治療肝病的熊去氧膽酸竟有望用于預(yù)防新冠病毒感染
在一項(xiàng)新的研究中，來自英國劍橋大學(xué)和德國柏林夏里特醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員以微型器官、供體器官、動物和患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)一種專利保護(hù)已到期的藥物可以被重新利用來預(yù)防COVID-19，并且可能能夠防止導(dǎo)致這種疾病的冠狀病毒SARS-CoV-2的未來變體。相關(guān)研究結(jié)果于2022年12月5日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2”。
這項(xiàng)新的研究指出一種用于治療某種肝病的現(xiàn)有藥物能夠“鎖住”SARS-CoV-2進(jìn)入我們細(xì)胞的門戶，即細(xì)胞表面的受體ACE2。由于這種藥物靶向作用于宿主細(xì)胞而不是病毒，因此它應(yīng)該能夠防止未來的SARS-CoV-2新變體以及可能出現(xiàn)的其他冠狀病毒。如果在更大的臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)，這將為保護(hù)那些疫苗無效或無法獲得的人以及感染風(fēng)險(xiǎn)增加的人提供一種重要藥物。
論文共同通訊作者、劍橋大學(xué)的Fotios Sampaziotis博士說，“疫苗通過提高我們的免疫系統(tǒng)來保護(hù)我們，使它能夠識別病毒并清除它，或至少削弱它。但疫苗并不是對每個(gè)人---比如免疫系統(tǒng)較弱的患者---都有效，而且不是每個(gè)人都能獲得疫苗。此外，SARS-CoV-2經(jīng)過突變后產(chǎn)生為新的抗疫苗變體。我們有興趣尋找其他方法來保護(hù)我們免受SARS-CoV-2感染，這些方法不依賴免疫系統(tǒng)，可能能夠作為疫苗接種的補(bǔ)救措施。我們發(fā)現(xiàn)了一種關(guān)閉這種病毒進(jìn)入細(xì)胞的門戶的方法，從而從一開始就防止它進(jìn)入我們的細(xì)胞，保護(hù)我們免受感染?！?/span>
Sampaziotis博士之前一直在用類器官---“微型膽管”---研究膽管疾病。類器官是一群可以在體外培養(yǎng)時(shí)生長和增殖的細(xì)胞，呈現(xiàn)出與被研究器官的部分具有相同功能的三維結(jié)構(gòu)。
基于此，這些作者相當(dāng)偶然地發(fā)現(xiàn)一種大量存在于膽管類器官中的稱為FXR的分子直接調(diào)節(jié)SARS-CoV-2進(jìn)入宿主細(xì)胞的門戶：ACE2，可有效地開啟和關(guān)閉它。他們繼續(xù)發(fā)現(xiàn)作為一種用于治療一種稱為原發(fā)性膽汁性膽管炎的肝病的專利保護(hù)到期的藥物，熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）“關(guān)閉”了FXR，從而關(guān)閉了ACE2門戶。
在這項(xiàng)新的研究中，這些作者發(fā)現(xiàn)他們可以用同樣的方法關(guān)閉“微型肺部（mini-lung，肺部類器官）”和 “微型腸道（mini-guts，腸道類器官）”中的ACE2門戶并防止SARS-CoV-2感染。
下一步就是證實(shí)這種藥物不僅可以在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)胞中，而且可以在有機(jī)體體內(nèi)防止感染。為此，他們與利物浦大學(xué)的Andrew Owen教授合作，發(fā)現(xiàn)該藥物能夠預(yù)防暴露于SARS-CoV-2病毒的倉鼠的感染，其中倉鼠被用作抗SARS-CoV-2藥物臨床前測試的“金標(biāo)準(zhǔn)”動物模型。重要的是，用UDCA治療的倉鼠受到了保護(hù)，不受當(dāng)時(shí)新出現(xiàn)的、對現(xiàn)有疫苗有部分抵抗力的SARS-CoV-2變體Delta的影響。
在體外抑制FXR可降低人體肺部ACE2水平和SARS-CoV-2感染。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05594-0。
Owen教授，“盡管我們需要適當(dāng)對照的隨機(jī)試驗(yàn)來證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)，但是這些數(shù)據(jù)提供了令人信服的證據(jù)，表明UDCA有可能作為一種藥物來保護(hù)人們免受SARS-CoV-2侵害，并作為疫苗接種的補(bǔ)救措施，特別是在脆弱的人群中。鑒于它直接靶向ACE2受體，我們希望它可能對SARS-CoV-2刺突蛋白的進(jìn)化所導(dǎo)致的變化更有彈性，而這種刺突蛋白進(jìn)化可導(dǎo)致新變體的快速出現(xiàn)?！?/span>
接下來，這些作者與紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)的Andrew Fisher教授和艾登布魯克醫(yī)院的Chris Watson教授合作，看看他們在倉鼠身上的發(fā)現(xiàn)是否適用于暴露于這種病毒中的人類肺部。
這些作者獲取了一對不適合移植的供體肺部，用呼吸機(jī)讓它們在體外呼吸，并使用泵使類似血液的液體在它們體內(nèi)循環(huán)，以保持肺部器官的功能，同時(shí)可以對它們進(jìn)行研究。一個(gè)供體肺部被給予這種藥物，但這兩個(gè)供體肺部都暴露于SARS-CoV-2中。果然，給予這種藥物的供體肺部沒有被感染，而另一個(gè)供體肺部被感染。
Fisher教授說，“這是一批測試藥物在整個(gè)人體器官中灌注時(shí)效果的研究之一。這可能對器官移植很重要---鑒于通過移植器官傳播COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)，它可能開啟了在移植前用藥物治療器官以清除SARS-CoV-2病毒的可能性?！?/span>
接下來，這些作者與德國漢堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Ansgar Lohse教授合作，對人類志愿者進(jìn)行了研究。
Lohse教授解釋說，“我們招募了8名健康的志愿者接受這種藥物給送。當(dāng)我們用棉拭子擦拭這些志愿者的鼻子時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)ACE2水平較低，這表明這種病毒進(jìn)入并感染他們的鼻細(xì)胞的機(jī)會更少，而鼻細(xì)胞是這種病毒的主要通道。”
雖然不可能進(jìn)行全面的臨床試驗(yàn)，但是這些作者做了一件次好的事情：觀察兩個(gè)獨(dú)立的患者隊(duì)列的COVID-19結(jié)果數(shù)據(jù)，將那些已經(jīng)服用UDCA治療肝病的人與沒有接受這種藥物治療的患者進(jìn)行比較。他們發(fā)現(xiàn)，接受UDCA治療的患者不太可能發(fā)展成嚴(yán)重的COVID-19并住院治療。
一種安全、負(fù)擔(dān)得起的可抵抗SARS-CoV-2變體的藥物
論文作者、劍橋大學(xué)博士生Teresa Brevini說，“這項(xiàng)獨(dú)特的研究給了我們機(jī)會做真正的轉(zhuǎn)化科學(xué)，用實(shí)驗(yàn)室的發(fā)現(xiàn)直接解決臨床需求。利用我們手頭幾乎所有的方法，我們發(fā)現(xiàn)一種現(xiàn)有的藥物關(guān)閉了這種病毒進(jìn)入細(xì)胞的ACE2門戶，可以保護(hù)我們免受COVID-19的影響。重要的是，由于這種藥物對我們的細(xì)胞起作用，它不受病毒突變的影響，即使出現(xiàn)新的變體也應(yīng)該是有效的?！?/span>
Sampaziotis博士說，這種藥物可能是保護(hù)那些COVID-19疫苗無效或無法獲得的人的一種負(fù)擔(dān)得起的有效方式?！拔覀円呀?jīng)在臨床上使用UDCA多年了，所以我們知道它是安全的，而且耐受性非常好，這可以讓具有COVID-19高風(fēng)險(xiǎn)的人直接使用它。這種藥物成本很低，可以快速大量生產(chǎn)，并且容易儲存或運(yùn)輸，這使得它很容易在疫情爆發(fā)時(shí)迅速部署---特別是針對抵抗疫苗的變體，此時(shí)它可能是等待新疫苗開發(fā)時(shí)的保護(hù)線。我們樂觀地認(rèn)為，這種藥物可能成為我們對抗COVID-19的一個(gè)重要武器?！?/span>
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