一種新型的抗KARS藥物或有望治療人類胰腺導(dǎo)管腺癌
在超過(guò)90%以上的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者中都存在KRAS癌基因的突變，其中Gly到Asp的突變（KRASG12D）較為常見。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cancer Discovery上題為“Efficacy of a small molecule inhibitor of KrasG12D in immunocompetent models of pancreatic cancer”的研究報(bào)告中，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，一種攻擊難以靶向作用的致癌基因突變KRAS（在近乎30%的人類癌癥中都存在）的小分子抑制劑或能成功促進(jìn)胰腺癌臨床前模型機(jī)體中的腫瘤萎縮并阻斷癌癥的生長(zhǎng)，這種藥物分子或許能作為后期科學(xué)家們開展臨床試驗(yàn)的強(qiáng)有力的候選藥物。
研究者Ben Stanger博士表示，這項(xiàng)研究結(jié)果與我們此前在胰腺癌研究中所觀察到的結(jié)果形成了鮮明的對(duì)比，即使在這類癌癥的臨床前研究模型中，在過(guò)去十年里所檢測(cè)的大多數(shù)藥物（包括新型免疫療法）都產(chǎn)生了有限的影響。胰腺癌患者的整體預(yù)后不佳，其5年生存率僅為11%，而且療法往往非常有限；近乎90%的胰腺癌都是由KRAS突變所引起的，KRAS是人類多種癌癥類型中常見的癌基因，一個(gè)針對(duì)KRAS的靶向性療法去年獲批用于治療攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者，但僅有2%的胰腺癌會(huì)表達(dá)這類突變，大約36%的攜帶KRAS突變的胰腺癌都是KRAS G12D的突變類型。
這項(xiàng)研究中，研究人員使用Mirati Therapeutics公司所開發(fā)的MRTX1133小分子抑制劑能特異性地靶向作用KRAS G12D，上個(gè)月，該公司的研究人員在Nature Medicine雜志上發(fā)表文章闡述了這種小分子抑制劑的作用機(jī)制；如今，他們發(fā)現(xiàn)，KRAS抑制劑不僅能直接靶向作用癌細(xì)胞，還能意外地與機(jī)體免疫系統(tǒng)相互作用從而產(chǎn)生一種持久的治療反應(yīng)，這一點(diǎn)非常重要，因?yàn)榘┌Y終會(huì)找到一種方法來(lái)逃避大多數(shù)的靶向性治療。
一種新型的抗KARS藥物或有望治療人類胰腺導(dǎo)管腺癌。
圖片來(lái)源：Cancer Discovery (2022). DOI:10.1158/2159-8290.CD-22-1066
研究者Stanger說(shuō)道，我們都知道，在KRAS G12C的研究和其它靶向性療法的研究中，癌細(xì)胞耐受性會(huì)發(fā)生，甚至在我們進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前，我們就應(yīng)該考慮如何結(jié)合這些藥物以便腫瘤不會(huì)復(fù)發(fā)，本文研究發(fā)現(xiàn)提供了一定的證據(jù)表明，免疫療法或許能作為KRAS G12D抑制劑的合作伙伴。隨后研究人員評(píng)估了MRTX1133對(duì)宿主機(jī)體免疫系統(tǒng)的影響效應(yīng)，因?yàn)楸疚难芯恐兴褂玫倪@類模型能促進(jìn)腫瘤在植入到其它健康小鼠機(jī)體后自發(fā)地演變，從而就有可能解釋藥物對(duì)周圍腫瘤微環(huán)境（TME）的影響。這種具有免疫活性的KPC模型是由研究人員20年前所開發(fā)的，其也是全球科學(xué)家們用來(lái)評(píng)估針對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌的潛在療法的黃金標(biāo)準(zhǔn)，眾所周知，胰腺導(dǎo)管腺癌具有特別密集的腫瘤微環(huán)境，這就會(huì)導(dǎo)致其對(duì)療法產(chǎn)生一定的耐受性。
研究者發(fā)現(xiàn)，這種藥物能促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞水平的增加，從而改善MRTX1133的反應(yīng)深度和持續(xù)時(shí)間，研究人員所觀察到的所有完全緩解都會(huì)伴隨T細(xì)胞所介導(dǎo)的抗腫瘤免疫力，在缺失T細(xì)胞的小鼠中，MRTX1133所產(chǎn)生的效應(yīng)往往是短暫的，而且腫瘤會(huì)生長(zhǎng)地更快，這些研究結(jié)果表明，MRTX1133或能與免疫療法相結(jié)合來(lái)改善患者對(duì)療法的長(zhǎng)期反應(yīng)并使得癌癥不再?gòu)?fù)發(fā)。經(jīng)過(guò)多年的研究，研究人員或?yàn)橹委熞认侔┗颊哒业搅思毙璧男路椒?，這一類新藥或許即將問(wèn)世。研究人員表示，KRAS G12D抑制劑或許會(huì)很快進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，而如今KRAS正在“投降”，研究人員也知道免疫系統(tǒng)能夠看到它了。
綜上，本文研究結(jié)果證實(shí)了在免疫活性較強(qiáng)的KRASG12D突變的PDAC模型中小分子抑制及MRTX1133的治療特異性、有效性和療效；并為臨床試驗(yàn)提供了一定的依據(jù)，還能作為一種新型平臺(tái)幫助調(diào)查組合性療法在治療PDAC上的療效。
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