西湖大學(xué)蔡尚團(tuán)隊(duì)揭示腫瘤內(nèi)菌群在癌癥轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展
癌癥轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的主要原因。癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移主要受癌細(xì)胞自身特性和細(xì)胞外部環(huán)境的影響。近年來，腫瘤內(nèi)菌群已被確定為腫瘤的一個(gè)組成部分，并可能在功能上調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移的各個(gè)方面。腫瘤內(nèi)菌群的新發(fā)現(xiàn)重塑了對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移的理解框架，并為癌癥進(jìn)展和臨床癌癥管理的研究揭示了新的途徑。
近日，西湖大學(xué)蔡尚團(tuán)隊(duì)在Trends in Cell Biology上發(fā)表了一篇題為“Emerging roles of intratumor microbiota in cancer metastasis”的綜述，總結(jié)了腫瘤內(nèi)菌群在癌癥轉(zhuǎn)移中的新興作用的新進(jìn)展，并討論了癌癥治療的挑戰(zhàn)和意義。
轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的多步驟過程
癌癥轉(zhuǎn)移被定義為腫瘤從原始腫瘤部位轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處器官的多步驟過程，包括侵入、擴(kuò)散、內(nèi)滲、外滲和定植。由于癌細(xì)胞在成功到達(dá)并定居目的地之前需要應(yīng)對(duì)許多挑戰(zhàn)，轉(zhuǎn)移的一個(gè)關(guān)鍵特征是其極低效率。
新的研究擴(kuò)大了轉(zhuǎn)移框架的范圍。例如，研究表明轉(zhuǎn)移起始發(fā)生在腫瘤進(jìn)展的非常早期階段。這些研究促進(jìn)了對(duì)轉(zhuǎn)移細(xì)胞生存策略的理解，并證實(shí)了癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的能力高度依賴于癌細(xì)胞內(nèi)部的細(xì)胞特性這一概念。盡管有這些令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，但仍不清楚癌細(xì)胞是如何獲得轉(zhuǎn)移能力的。實(shí)驗(yàn)證明，腫瘤內(nèi)菌群已被確定為組織的一個(gè)組成部分，是潛在的癌癥轉(zhuǎn)移的重要參與者，可能介入了癌癥轉(zhuǎn)移的各個(gè)環(huán)節(jié)。
腫瘤內(nèi)菌群是各癌癥類型中不可或缺的腫瘤成分
與對(duì)腸道菌群在癌癥進(jìn)展中的作用的理解相比，目前對(duì)腫瘤內(nèi)菌群的理解仍處于起步階段。與腸道菌群可通過代謝產(chǎn)物或與免疫細(xì)胞相互作用遠(yuǎn)程影響腫瘤組織不同，腫瘤內(nèi)菌群與癌細(xì)胞密切接觸，因此可能具有不同的功能模式。
腫瘤內(nèi)細(xì)菌有一些共同的特征。首先，它們?cè)诎┌Y組織中的豐度遠(yuǎn)低于腸道中的豐度。根據(jù)qPCR定量和成像定量，0.1-10%的癌細(xì)胞攜帶細(xì)菌。其次，癌癥組織中的菌群的多樣性通常低于正常組織中的菌群。這表明腫瘤可能形成一個(gè)獨(dú)特的環(huán)境，選擇性地?cái)U(kuò)展某些細(xì)菌種類。第三，這些細(xì)菌大多是共生生物，主要寄生于細(xì)胞內(nèi)。
腫瘤內(nèi)菌群在轉(zhuǎn)移中的新興功能
近期，越來越多的證據(jù)證實(shí)，腫瘤內(nèi)細(xì)菌可以調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的內(nèi)在特性及其外在環(huán)境，增強(qiáng)癌細(xì)胞的能力，為癌癥轉(zhuǎn)移鋪平道路。為了克服轉(zhuǎn)移過程中的挑戰(zhàn)，癌細(xì)胞經(jīng)常改變它們的內(nèi)在程序來應(yīng)對(duì)不利的環(huán)境，包括干細(xì)胞程序/可塑性(增強(qiáng)遠(yuǎn)端成瘤能力)、EMT程序(用于癌癥侵襲和擴(kuò)散)、粘附程序(用于防止Anoikis誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡)和機(jī)械應(yīng)力反應(yīng)程序(用于抵抗機(jī)械力誘導(dǎo)的損傷)。研究表明，這些程序也可以由腫瘤內(nèi)菌群調(diào)節(jié)。
除了直接調(diào)節(jié)癌細(xì)胞外，腫瘤內(nèi)細(xì)菌是重要的炎癥介質(zhì)，可以塑造癌細(xì)胞周圍的特定微環(huán)境，從而間接促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移。
腫瘤內(nèi)菌群的臨床意義及治療潛力
在癌癥患者中，90% 因復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移而死亡。腫瘤內(nèi)菌群的作用也可以通過具有腫瘤內(nèi)菌群信息的癌癥患者的生存數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。例如，在胰腺癌患者中，與短期幸存者相比，長(zhǎng)期幸存者往往具有更高的微生物群落多樣性。在其他癌癥類型中，也有報(bào)道稱特定的腫瘤內(nèi)菌群特征與轉(zhuǎn)移有關(guān)。在一項(xiàng)對(duì)800多例鼻咽癌患者樣本進(jìn)行分析的臨床研究中，腫瘤內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷被確定為一種可靠的預(yù)后工具，可以區(qū)分惡性進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究證實(shí)了腫瘤內(nèi)微生物群的預(yù)后價(jià)值，并支持其在臨床腫瘤進(jìn)展中的作用。
然而，在臨床中特異性地調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)微生物群是具有挑戰(zhàn)性的。例如，多項(xiàng)關(guān)于抗生素治療與癌癥風(fēng)險(xiǎn)、癌癥反應(yīng)和生存的回顧性研究表明廣泛的抗生素治療導(dǎo)致癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)免疫療法的反應(yīng)普遍受損。相比之下，一項(xiàng)胰腺癌研究表明，抗生素治療與晚期轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌的更好結(jié)局相關(guān)。鑒于抗生素在效力、吸收效率、細(xì)胞通透性等方面存在巨大差異，所有這些變量都可能導(dǎo)致腸道微生物組和細(xì)胞內(nèi)/細(xì)胞外腫瘤菌群的概況存在根本差異。因此，迫切需要仔細(xì)定義的腫瘤內(nèi)微生物群調(diào)節(jié)臨床研究。
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