2023年這10多款罕見病新藥有望在中國(guó)獲批
春節(jié)如晤，兔年多福。近年來，中國(guó)罕見病患者的用藥需求受到廣泛關(guān)注。尤其在一系列鼓勵(lì)罕見病藥物開發(fā)的政策出臺(tái)后，一批罕見病新藥加速來到中國(guó)。在剛過去不久的2022年，就有多款罕見病新藥已在中國(guó)獲批上市，為β地中海貧血、“漸凍人癥”等患者帶來了新治療選擇和希望。在嶄新的一年里，又有哪些罕見病新藥有望來到患者手中呢？本文結(jié)合公開資料篩選了11款有望于2023年在中國(guó)獲批的罕見病新藥，看看它們有望惠及哪些患者（按CDE受理日期先后排序）。
Mirum公司/北?？党桑厚R昔巴特口服液
作用機(jī)制：ASBT抑制劑
適應(yīng)癥：Alagille綜合征
馬昔巴特口服液是Mirum Pharmaceuticals公司開發(fā)的一款口服選擇性頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ASBT）抑制劑，北?？党色@得其在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)針對(duì)Alagille綜合征等適應(yīng)癥的獨(dú)家授權(quán)。2021年，該藥獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療1歲及以上Alagille綜合征患者的膽汁淤積性瘙癢。2022年1月，馬昔巴特口服液的新藥上市申請(qǐng)獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）受理，隨后又被納入優(yōu)先審評(píng)，擬用于1歲及以上Alagille綜合征患者膽汁淤積性瘙癢。
Alagille綜合征是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病。該病的體征和癥狀通常始于嬰兒期，患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的瘙癢、黃疸、生長(zhǎng)緩慢或無法生長(zhǎng)，以及肝功能的逐漸喪失。此前，馬昔巴特口服液已在關(guān)鍵性2b期臨床試驗(yàn)ICONIC中獲得積極結(jié)果，接受其治療的Alagille綜合征患者血清膽汁酸水平較基線時(shí)顯著下降，且患者瘙癢顯著下降并且維持4年。
Recordati Rare Diseases：卡谷氨酸分散片
作用機(jī)制：CPS-1激活劑
適應(yīng)癥：由NAGS缺乏癥等引起的高氨血癥
卡谷氨酸分散片是Recordati Rare Diseases公司開發(fā)的一款罕見病治療產(chǎn)品，它通過激活氨甲酰磷酸合成酶-1（CPS-1）改善或恢復(fù)尿素循環(huán)的功能，并促進(jìn)氨解毒和尿素生成。此前，卡谷氨酸分散片已被FDA批準(zhǔn)用于N-乙酰谷氨酸合成酶（NAGS）缺乏癥引起的高氨血癥患者，以及作為丙酸血癥或甲基丙二酸血癥所致急性高氨血癥的輔助標(biāo)準(zhǔn)治療方案。2022年3月，卡谷氨酸分散片的新藥上市申請(qǐng)獲得CDE受理，隨后又被納入優(yōu)先審評(píng)，擬用于治療成人及兒童患者由NAGS原發(fā)性缺乏癥、異戊酸血癥、甲基丙二酸血癥和丙酸血癥引起的高氨血癥。
NAGS缺乏癥是一種極為罕見、持續(xù)終生并可危及生命的代謝疾病，表現(xiàn)為血氨濃度升高，并進(jìn)而引發(fā)永久性、不可逆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，卡谷氨酸分散片在治療NAGS缺乏癥所致的高氨血癥時(shí)表現(xiàn)出較好的藥理活性，患者在用藥24h內(nèi)血氨水平開始降低，并在3天內(nèi)降至標(biāo)準(zhǔn)水平。
阿斯利康/默沙東：司美替尼
作用機(jī)制：MEK抑制劑
適應(yīng)癥：1型神經(jīng)纖維瘤病
司美替尼是由阿斯利康（AstraZeneca）和默沙東（MSD）公司共同開發(fā)的一款MEK抑制劑，它能夠選擇性地抑制MEK1和MEK2，從而讓失調(diào)的信號(hào)通路恢復(fù)正常，進(jìn)而緩解兒童1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）患者的病情。2020年，司美替尼獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療2歲及2歲以上攜帶叢狀神經(jīng)纖維瘤的NF1兒童患者。2022年6月，司美替尼的新藥上市申請(qǐng)獲得CDE受理，隨后又被納入優(yōu)先審評(píng)，擬用于3歲及以上伴有癥狀和無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤的NF1兒科患者的治療。
NF1是一種罕見、不可治愈的遺傳性疾病，由合成神經(jīng)纖維瘤蛋白的NF1基因發(fā)生突變引起，這種基因突變可擾亂RAS/MAPK信號(hào)通路（RAS-RAF-MEK-ERK），進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的生長(zhǎng)。一項(xiàng)在美國(guó)國(guó)家癌癥研究所開展的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，司美替尼的治療使攜帶無法通過手術(shù)治療的叢狀神經(jīng)纖維瘤的NF1兒童患者的總緩解率（ORR）達(dá)到66%，所有患者均為部分緩解。在這些患者中，82%的患者緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到了12個(gè)月或更長(zhǎng)。
武田：注射用susoctocog alfa
作用機(jī)制：重組抗血友病因子
適應(yīng)癥：獲得性血友病A
注射用susoctocog alfa是武田（Takeda）在研的一款重組抗血友病因子（豬序列）。它與人序列凝血因子Ⅷ結(jié)構(gòu)相似、序列同源，且不易受到抗人FⅧ自身抗體的滅活，可以替代人FⅧ發(fā)揮明顯的止血作用。根據(jù)武田早前發(fā)布的新聞稿，注射用susoctocog alfa是一個(gè)獲得美國(guó)FDA及歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)用于獲得性血友病A的重組豬FⅧ藥物。2022年6月，該產(chǎn)品的新藥上市申請(qǐng)獲得CDE受理，隨后又被納入優(yōu)先審評(píng)，擬用于獲得性血友病A成人患者按需治療和出血事件的控制。
獲得性血友病A是一種獲得性出血性疾病，由循環(huán)血中出現(xiàn)抗凝血因子Ⅷ自身抗體導(dǎo)致FⅧ活性降低。該病具有罕見、突發(fā)的特點(diǎn)，且出血表現(xiàn)具有異質(zhì)性。在一項(xiàng)前瞻性2/3期多中心臨床試驗(yàn)中，共入組的28位獲得性血友病A患者在注射用susoctocog alfa給藥后24小時(shí)，均出現(xiàn)療效可評(píng)估的反應(yīng)（出血停止或減少）。
武田：注射用teduglutide
作用機(jī)制：GLP-2類似物
適應(yīng)癥：短腸綜合征
注射用teduglutide是武田在研的一款人胰高血糖素樣肽2（GLP-2）類似物，通過增加小腸絨毛的長(zhǎng)度和隱窩的深度來提高腸道的吸收能力。在海外，teduglutide已在美國(guó)、歐盟及日本部分國(guó)家和地區(qū)作為孤兒藥獲批，用于治療短腸綜合征成人及兒童患者。2022年6月，teduglutide的新藥上市申請(qǐng)獲得CDE受理。
短腸綜合征是由于失去功能性小腸的一種罕見的衰弱型疾病。該病可能導(dǎo)致腸衰竭，即腸功能降低至人體營(yíng)養(yǎng)素、水和電解質(zhì)吸收所需的至小值，患者生活品質(zhì)與預(yù)期壽命會(huì)嚴(yán)重受到影響。在成人和兒童短腸綜合征患者中進(jìn)行的藥效學(xué)研究表明，teduglutide能夠改善腸道吸收的液體水平。
argenx公司/再鼎醫(yī)藥：艾加莫德α注射液
作用機(jī)制：FcRn拮抗劑
適應(yīng)癥：全身型重癥肌無力
艾加莫德α注射液（efgartigimod）是argenx公司開發(fā)的一款FcRn拮抗劑，再鼎醫(yī)藥擁有該藥在大中華區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。它可通過阻斷FcRn降低IgG抗體表達(dá)水平，進(jìn)而治療多種已知由致病IgG抗體驅(qū)動(dòng)導(dǎo)致的自身免疫性疾病。根據(jù)再鼎醫(yī)藥早前新聞稿介紹，艾加莫德α注射液是一個(gè)在美國(guó)和日本獲批用于成人全身型重癥肌無力治療的FcRn拮抗劑，并已成功落地海南博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)。2022年7月，艾加莫德α注射液的新藥上市申請(qǐng)獲得CDE受理，用于治療全身型重癥肌無力患者。
全身型重癥肌無力（gMG）是一種罕見的慢性自身免疫性疾病，已被納入中國(guó)《罕見病目錄》。該病常常會(huì)導(dǎo)致人體衰弱和可能危及生命的肌無力，可能影響全身骨骼肌，進(jìn)而導(dǎo)致虛弱和早期疲勞。此前，艾加莫德α注射液已在關(guān)鍵性3期ADAPT研究中達(dá)到了主要終點(diǎn)，68%接受治療的gMG患者獲得緩解，安慰劑組這一數(shù)值僅為30%。
賽諾菲：注射用艾夫糖苷酶α
作用機(jī)制：酶替代療法
適應(yīng)癥：龐貝病
注射用艾夫糖苷酶α是賽諾菲（Sanofi）開發(fā)的一種在研酶替代療法，能夠特異性靶向細(xì)胞攝取的關(guān)鍵途徑甘露糖-6-磷酸（M6P）受體。2021年8月，該產(chǎn)品在美國(guó)獲批用于治療1歲及以上的晚發(fā)性龐貝病患者。2022年7月，注射用艾夫糖苷酶α的新藥上市申請(qǐng)獲得CDE受理，隨后被納入優(yōu)先審評(píng)，擬用于龐貝病患者的長(zhǎng)期酶替代治療。
龐貝?。ㄓ址QⅡ型糖原累積?。┦怯扇苊阁w中的酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）的遺傳缺陷或功能障礙引起的一種疾病，已被納入中國(guó)《罕見病目錄》。研究顯示，將GAA酶轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)溶酶體的關(guān)鍵途徑就是M6P受體。此前，注射用艾夫糖苷酶α已在關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)COMET中獲得積極結(jié)果，證實(shí)其可為龐貝病患者提供步行距離和呼吸功能指標(biāo)的改善。
羅氏：珂羅利單抗注射液
作用機(jī)制：新一代C5補(bǔ)體抑制劑
適應(yīng)癥：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥
珂羅利單抗注射液是一種新一代C5補(bǔ)體抑制劑，可以阻斷補(bǔ)體C5裂解為C5a和C5b，抑制補(bǔ)體活化。此前，該藥用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）的適應(yīng)癥已在中國(guó)被納入突破性治療品種和優(yōu)先審評(píng)。2022年8月，羅氏宣布珂羅利單抗治療PNH的新藥上市申請(qǐng)已獲得CDE受理。羅氏曾在新聞稿表示，這款創(chuàng)新藥有望以中國(guó)作為全球首發(fā)。
PNH是一種危及生命的綜合征，會(huì)突然出現(xiàn)血尿、貧血和血栓形成。抑制補(bǔ)體C5是具有顯著臨床癥狀的PNH患者的治療標(biāo)準(zhǔn)。此前，珂羅利單抗已在一項(xiàng)針對(duì)既往未經(jīng)補(bǔ)體抑制劑療法的中國(guó)PNH患者的3期COMMODORE 3研究中取得陽性結(jié)果。結(jié)果顯示，試驗(yàn)測(cè)定的溶血控制的平均比例和避免輸血的患者比例均達(dá)到共同主要終點(diǎn)。
Sobi公司：安納白介素注射液（預(yù)充式）
作用機(jī)制：IL-1受體拮抗劑
適應(yīng)癥：家族性地中海熱
根據(jù)Swedish Orphan Biovitrum AB（簡(jiǎn)稱Sobi公司）官網(wǎng)，安納白介素是一種白細(xì)胞介素1（IL-1）受體拮抗劑，它能通過與多種組織和器官中表達(dá)的IL-1的1型受體結(jié)合，阻斷IL-1的生物活性。此前，該藥已經(jīng)在海外獲批治療冷吡啉相關(guān)周期性綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、家族性地中海熱、白介素-1受體拮抗劑缺乏癥（DIRA）、斯蒂爾病等適應(yīng)癥。
2022年7月，安納白介素注射液（預(yù)充式）的上市申請(qǐng)獲得CDE受理。該申請(qǐng)還被納入優(yōu)先審評(píng)，擬用于治療成人、青少年、兒童和8個(gè)月及以上嬰幼兒患者的自身炎癥性周期性發(fā)熱綜合征（治療家族性地中海熱）。家族性地中海熱是一種常染色體隱性遺傳病，已被納入中國(guó)《罕見病目錄》。該病臨床以反復(fù)發(fā)作的短暫的炎性反應(yīng)和漿膜炎為主要表現(xiàn)，也可能以淀粉樣變?yōu)槭装l(fā)癥狀。
Orphalan公司：四鹽酸曲恩汀薄膜衣片
作用機(jī)制：銅離子絡(luò)合劑
適應(yīng)癥：Wilson病
曲恩汀是一款銅離子絡(luò)合劑，它的作用類似青霉胺，可以促使銅通過腎臟排泄出體外。2022年5月，Orphalan公司宣布，其在研的一種四鹽酸鹽曲恩汀（英文商品名：Cuvrior）已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療脫銅且對(duì)青霉胺耐受的穩(wěn)定Wilson病成年患者。同年9月，這款產(chǎn)品的新藥上市申請(qǐng)獲得CDE受理，隨后被納入優(yōu)先審評(píng)，擬用于治療不耐受D-青霉胺治療的成人、青少年和≥5歲兒童的Wilson病。
Wilson?。ㄍ栠d病，又稱肝豆?fàn)詈俗冃裕┦且环N罕見的慢性遺傳病，因肝臟銅轉(zhuǎn)運(yùn)受損而可能威脅生命，已被納入中國(guó)《罕見病目錄》。Orphalan公司曾在新聞稿表示，其四鹽酸鹽曲恩汀代表了一種耐受性良好且有效的青霉胺替代產(chǎn)品。該產(chǎn)品已在一項(xiàng)名為CHELATE的全球3期試驗(yàn)中達(dá)到主要療效終點(diǎn)，證明了試驗(yàn)組第36周的平均血清非銅藍(lán)蛋白銅（NCC）水平不劣于青霉胺組。
維健醫(yī)藥：苯丁酸甘油酯口服液
作用機(jī)制：氮結(jié)合劑
適應(yīng)癥：尿素循環(huán)障礙
苯丁酸甘油酯屬于一種氮結(jié)合劑，可以幫助處理患者體內(nèi)的氨。2020年12月，維健醫(yī)藥與Immedica Pharma簽署協(xié)議，從而獲得苯丁酸甘油酯口服液在大中華區(qū)、韓國(guó)、新加坡等國(guó)家和地區(qū)的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。2022年8月，這款苯丁酸甘油酯口服液的免中國(guó)上市前臨床研究申請(qǐng)上市獲得CDE受理，隨后又被納入優(yōu)先審評(píng)，適用于不能通過限制蛋白質(zhì)的攝入或單純補(bǔ)充氨基酸控制的尿素循環(huán)障礙（UCDs）患者的長(zhǎng)期治療。
UCDs是一種罕見的遺傳代謝性疾病，主要表現(xiàn)為新生兒期或之后出現(xiàn)的高氨血癥。該病因參與尿素循環(huán)的酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體出現(xiàn)功能缺失或異常，導(dǎo)致循環(huán)中氨或谷氨酰胺水平升高，這可能會(huì)造成患者發(fā)生高氨危象。根據(jù)維健醫(yī)藥新聞稿，苯丁酸甘油酯口服液是一種適用于所有年齡段UCDs患者的藥物，它能降低血液中的氨含量，以降低神經(jīng)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)。
除了上述產(chǎn)品，還有許多創(chuàng)新藥也有望于2023年在中國(guó)獲批上市。限于篇幅，本文不再一一介紹。希望這些創(chuàng)新療法早日在中國(guó)獲批，為包括罕見病在內(nèi)更多患者帶來新的治療選擇！
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