輝大基因基因治療藥物在美國獲批臨床
1月28日，輝大（上海）生物科技有限公司（以下簡稱“輝大基因”）宣布其自主研發(fā)的眼科基因治療候選藥物HG004獲得美國FDA授予新藥臨床試驗（IND）許可，并將在多國開展用于治療RPE65基因突變引起的相關性視網膜病變的國際多中心臨床試驗。
“我們很高興HG004項目獲得FDA的IND許可，這不僅標志著公司一個IND許可的誕生，也意味著我們一個視網膜疾病管線正式進入臨床開發(fā)階段。”輝大基因聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官姚璇博士表示，“HG004項目IND的獲批，證明了輝大基因完善的in-house基因治療管線開發(fā)能力，包括高質量的臨床前試驗，AAV工藝開發(fā)和分析方法開發(fā)，以及臨床開發(fā)等全鏈條。同時通過與藥明生基的合作，完成了GMP AAV的生產和質量研究。HG004項目旨在開發(fā)一種單次注射給藥、非腺相關病毒血清型 2（non-AAV2）的基因替代療法，為全球因RPE65基因突變相關性視網膜病變而導致嚴重視力障礙或失明的兒童和成人患者提供治療、恢復和預防的手段?！?/span>
遺傳性視網膜營養(yǎng)不良（IRDs）是一類由基因突變引起罕見致盲性疾病，已報道致病基因超過250個。其中，RPE65基因突變可能會導致Leber先天性黑蒙（LCA）、嚴重的早發(fā)性兒童視網膜營養(yǎng)不良（SECORD）、早發(fā)性嚴重視網膜營養(yǎng)不良（EOSRD）或視網膜色素變性（RP），即這些疾病都被認為是RPE65基因突變相關視網膜病變，代表同一疾病的表型連續(xù)體。
RPE65基因突變相關視網膜病變通常發(fā)病于出生至5歲之間，主要臨床表征包括夜盲（凝視伴嚴重夜盲癥和眼球震顫）、進行性視野缺失和中心視力喪失。符合世界衛(wèi)生組織（WHO）失明診斷標準（雙等位基因RPE65突變）的患者比例隨年齡增長而增加，40歲后達到100%。RPE65基因突變相關視網膜病變引起的嚴重和早期視力喪失，也可能會造成語言、社交和行為等其他功能的發(fā)育延遲。
HG004注射液是一種新型眼科基因治療在研藥物，旨在用于治療RPE65基因突變相關性視網膜病變?；谙嗤瑒┝康腍G004和腺相關病毒血清型2（AAV2）的臨床前比較研究顯示，單次注射后第17周，Rpe65基因敲除小鼠模型中的小鼠視網膜功能恢復分別提高了67.6%（HG004）和35.8%（AAV2產品）。與AAV2相比，HG004顯示出更好的視網膜色素上皮（RPE）轉導效率，并有望減少載體總劑量，從而降低AAV載體相關免疫原性或眼部不良事件的風險。
根據(jù)輝大基因新聞稿介紹，該公司將啟動一項多國、多中心、多隊列、劑量探索性研究，將在RPE65視網膜病變成人及兒童患者中進行。在不同國家將采用同一主方案。本研究的目的為評估HG004單次注射至52周的安全性、耐受性、有效性和長期臨床耐受性，主要終點包括不良事件、特定實驗室檢查和眼科檢查。這項研究還將通過多亮度移動測試（MLMT）來評估視覺功能，受試者將在不同的光照水平下進行移動測試。在主要研究階段完成后，受試者將繼續(xù)在HG004的長期隨訪研究中接受評估。
“HG004初步展現(xiàn)出了成為顛覆性療法的潛力，有望優(yōu)于AAV2介導的基因替代療法，我們對此感到非常興奮和期待?！陛x大基因聯(lián)合創(chuàng)始人、首席科學顧問楊輝博士表示，“為了模擬RPE65基因突變相關性視網膜病變患者的視網膜表型和功能，我們獨立開發(fā)了Rpe65基因敲除小鼠模型。大量的臨床前研究表明，HG004在小鼠的RPE層轉導效率和視力恢復顯著優(yōu)于AAV2。”
“我們獲得了高質量的臨床前數(shù)據(jù)來支持我們計劃開展的國際多中心臨床試驗。HG004的起始有效劑量遠低于現(xiàn)有已批準上市的AAV2-hRPE65（LUXTURNA）基因治療產品，并且需要注射到視網膜中的體積更小。”姚璇博士表示，“2022年底，我們在中國啟動了一項研究者發(fā)起的臨床試驗（IIT）。臨床數(shù)據(jù)初步顯示，在單次注射HG004后的7天內，低劑量HG004（載體劑量大約是已上市的AAV2-hRPE65基因治療產品的1/25）已經使得原本即將完全失明的患者視力有了明顯實質性恢復?！?/span>
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