眾所周知，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移是目前癌癥治療中的較大挑戰(zhàn)之一。就拿女性中常見的癌癥乳腺癌為例，針對早期階段的原發(fā)腫瘤，過去四十年里發(fā)展的多種診療手段已讓患者生存率和生活質(zhì)量得到極大提高；然而，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者目前的5年生存率還只有27%。毫無疑問，為控制癌癥轉(zhuǎn)移開發(fā)新療法，對患者至關(guān)重要。
近來，前列學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》發(fā)表了一篇來自哈佛醫(yī)學(xué)院、麻省總醫(yī)院癌癥中心的研究論文。科研人員發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的侵襲性、不良預(yù)后與核糖體蛋白的含量關(guān)系密切。更重要的是，在現(xiàn)有靶向療法的基礎(chǔ)上調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的核糖體功能，可以有效減少乳腺癌在小鼠模型中的擴(kuò)散。
科學(xué)家們關(guān)注的癌癥類型被稱為激素受體（HR）陽性乳腺癌，約占所有乳腺癌的70%。HR陽性意味著，細(xì)胞發(fā)生癌變時，雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）仍可正常發(fā)揮作用，癌細(xì)胞生長受雌激素、孕激素的調(diào)控，因此內(nèi)分泌治療對這類乳腺癌頗為有效。
然而，HR陽性乳腺癌有一個不可忽視的特點，在切除腫瘤和輔助治療多年后，有可能轉(zhuǎn)移到乳房以外的其他部位復(fù)發(fā)，常見的有肺部、腦部和骨骼等。
▲轉(zhuǎn)移性乳腺癌嚴(yán)重威脅患者的生活質(zhì)量和生命（圖片來源：123RF）
這支研究團(tuán)隊從一些轉(zhuǎn)移性HR陽性乳腺癌患者中收集了血液樣本，富集其中的癌細(xì)胞，也就是所謂的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）。這些癌細(xì)胞，從原有腫瘤脫落下來，通過血液擴(kuò)散全身，其中有一小部分會在合適的時機(jī)開始增殖，形成更大的腫瘤。
利用CRISPR激活（CRISPRa）技術(shù)，研究人員們在小鼠模型中篩選循環(huán)腫瘤細(xì)胞的基因組中哪些基因促進(jìn)轉(zhuǎn)移。這項技術(shù)將不具有核酸酶活性的Cas9與不同的sgRNA組合，從而激活不同目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。
▲利用CRISPRa篩選CTC中促進(jìn)轉(zhuǎn)移的基因（圖片來源：參考資料[1]）
在篩選結(jié)果中，除了已知的癌基因和涉及細(xì)胞生長、運(yùn)動等方面的相關(guān)基因外，他們意外地發(fā)現(xiàn)，有幾種核糖體蛋白（RP）與乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能有關(guān)。核糖體是細(xì)胞內(nèi)把RNA翻譯為蛋白質(zhì)的重要設(shè)備，核糖體蛋白則是組成核糖體的結(jié)構(gòu)蛋白。
對于癌細(xì)胞來說，增殖需要合成大量蛋白質(zhì)，翻譯設(shè)備的確必不可缺。進(jìn)一步實驗顯示，盡管核糖體有數(shù)十個核心RP組成，高表達(dá)篩選出的這幾種RP，尤其是RPL15，可以顯著提高循環(huán)腫瘤細(xì)胞的核糖體含量，提高整體翻譯能力。
當(dāng)研究人員把表達(dá)過量這幾種核糖體蛋白的乳腺癌細(xì)胞分別注射到小鼠體內(nèi)，一段時間后，小鼠的肺、卵巢等多個部位形成的轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量和大小明顯增加。
▲過量表達(dá)核糖體蛋白RPL15的CTC在小鼠體內(nèi)顯著促進(jìn)轉(zhuǎn)移瘤的形成（圖片來源：參考資料[1]）
回到轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的隊列中，通過單細(xì)胞RNA測序檢查，研究人員進(jìn)一步確認(rèn)，侵襲性較高、生存率較低的患者，其循環(huán)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的核糖體蛋白基因表達(dá)更高。
在這一發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究人員測試了新的靶向治療組合方案。聯(lián)合使用抑制核糖體翻譯的藥物omacetaxine和阻斷乳腺癌細(xì)胞增殖的靶向藥哌柏西利（palbociclib），不僅可以在體外增強(qiáng)對RPL15高表達(dá)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的抑制，也能在轉(zhuǎn)移性乳腺癌小鼠身上起到延緩或阻止轉(zhuǎn)移的效果。
▲同時抑制核糖體翻譯和乳腺癌細(xì)胞增殖，對核糖體蛋白高表達(dá)的CTC有顯著抑制作用（圖片來源：參考資料[1]）
值得一提的是，哌柏西利作為一款創(chuàng)新靶向藥，已經(jīng)獲得美國FDA和中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于治療HR陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。這一實驗的結(jié)果，從概念上支持了新靶向組合的可行性。
研究作者寫道：“這些早期的結(jié)果表明，對于以高表達(dá)RP為特點而富有侵襲性的循環(huán)腫瘤細(xì)胞，同時針對細(xì)胞翻譯機(jī)制和細(xì)胞增殖通路來抑制它們，或許是值得探索的治療方向。”
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