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哈佛聯(lián)合杜克大學(xué)創(chuàng)造出全人源卵巢類器官,有望開創(chuàng)癌癥等治療新方法
2023-02-23
來源:轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
人類的生命起初從母體卵巢內(nèi)的卵細(xì)胞開始孕育;然而,令人驚訝的是,作為人類重要生殖器官的卵巢卻未被很好地研究??茖W(xué)劍門一直致力于創(chuàng)建人類卵巢的體外模型,以便更深入地了解卵巢疾病并探索相關(guān)治療方法。但現(xiàn)有模型大多為人類細(xì)胞和小鼠細(xì)胞的組合體,因而并不能夠忠實(shí)地復(fù)制人類卵巢功能;此外,它們也需要花費(fèi)許多時(shí)間在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)育成熟。
近日,來自哈佛大學(xué)Wyss生物啟發(fā)工程研究所、哈佛醫(yī)學(xué)院和杜克大學(xué)研究人員與Gameto(一家致力于改善女性生殖疾病療法的生物技術(shù)公司)公司合作,創(chuàng)建了一種全人源卵巢類器官,該類器官能夠支持卵細(xì)胞成熟、實(shí)現(xiàn)卵泡發(fā)育和分泌性激素。無需從患者身上獲取組織,這種被稱為“ovaroid”的模型即可支持人類卵巢生物學(xué)相關(guān)的研究,并且可以開發(fā)針對(duì)不孕癥、卵巢癌等疾病的新療法。
該技術(shù)目前已授權(quán)給Gameto公司;“ovaroid”模型在研究團(tuán)隊(duì)近日發(fā)表于eLife雜志的論文中被詳細(xì)描述。
全人源性卵巢類器官
發(fā)育中的卵巢包含生殖細(xì)胞(后續(xù)生長(zhǎng)成卵細(xì)胞)以及體細(xì)胞(支持生殖細(xì)胞生長(zhǎng))。當(dāng)前的卵巢實(shí)驗(yàn)室模型使用了人類的生殖細(xì)胞和小鼠的體細(xì)胞;因此,Smela博士以及團(tuán)隊(duì)成員想看看是否可以誘導(dǎo)人類干細(xì)胞生長(zhǎng)成為一種功能性全人源性卵巢(意味著該全人源卵巢類器官將有著人源性生殖細(xì)胞和體細(xì)胞)。
研究團(tuán)隊(duì)決定以顆粒細(xì)胞為目標(biāo)——顆粒細(xì)胞是一種卵巢體細(xì)胞,能夠支持卵泡內(nèi)未受精卵細(xì)胞的發(fā)育,并分泌性激素雌二醇和孕酮。尚未有方法可以從人類誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSCs)中有效地產(chǎn)生顆粒細(xì)胞,因此,研究團(tuán)隊(duì)決定創(chuàng)建自己的方法。
實(shí)驗(yàn)工作流程圖:
iPSC技術(shù)的新興領(lǐng)域是基于這樣的發(fā)現(xiàn):將稱為轉(zhuǎn)錄因子(TFs)的蛋白質(zhì)(它們直接與DNA結(jié)合,并控制某些基因的“開”或“關(guān)”)引入人類誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSCs),這些轉(zhuǎn)錄因子將引導(dǎo)人類iPSCs分化成神經(jīng)元、成纖維細(xì)胞等不同類型的細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)選擇采用該策略來產(chǎn)生人類顆粒細(xì)胞。通過““piggyBac轉(zhuǎn)位”技術(shù),研究者將35個(gè)候選TFs插入到iPSCs基因組中。
當(dāng)這些TFs在iPSCs中表達(dá)后,研究者篩選了細(xì)胞,已查看哪些細(xì)胞產(chǎn)生了一種叫做FOXL2的蛋白質(zhì)——顆粒細(xì)胞的一種已知標(biāo)志物。確定了六個(gè)與FOXL2表達(dá)相關(guān)的TF:NR5A1,RUNX1 / RUNX2,TCF21,GATA4,KLF2和NR2F2。接下來,研究者測(cè)試了這些候選TF的不同組合,發(fā)現(xiàn)NR5A1和RUNX1或NR5A1和RUNX2這兩種組合始終上調(diào)FOXL2。這兩種組合還驅(qū)動(dòng)了AMHR2和CD82兩種蛋白質(zhì)的表達(dá)——它們是在顆粒細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的表面標(biāo)志物(surface markers)。
然后,研究人員觀察了這些新細(xì)胞的完整轉(zhuǎn)錄組,發(fā)現(xiàn)它們表達(dá)了許多其他已知在顆粒細(xì)胞中活躍的基因。當(dāng)研究者將這些新細(xì)胞的數(shù)據(jù)與其他人類胎兒卵巢細(xì)胞研究數(shù)據(jù)進(jìn)行比較時(shí),發(fā)現(xiàn)新細(xì)胞在基因表達(dá)上與妊娠12周時(shí)人類卵巢中的顆粒細(xì)胞相似。值得注意的是,該新方法僅僅花了五天時(shí)間。
為了確保這些新的顆粒樣細(xì)胞也能復(fù)制正常的顆粒細(xì)胞功能,研究人員用雄烯二酮處理這些顆粒樣細(xì)胞,然后添加卵泡刺激素(FSH)。這些細(xì)胞在不添加FSH的情況下成功地從雄烯二酮中產(chǎn)生雌二醇;添加FSH時(shí),其產(chǎn)量增加。這些顆粒樣細(xì)胞還產(chǎn)生了黃體酮——正常人類顆粒細(xì)胞在排卵后會(huì)分泌黃體酮。
用16%的時(shí)間實(shí)現(xiàn)了100%人源性
新顆粒樣細(xì)胞的功能與真實(shí)細(xì)胞非常相似,研究人員將它們與人類原始生殖細(xì)胞樣細(xì)胞(hPGCLCs)共同培養(yǎng),以形成包括生殖細(xì)胞和體細(xì)胞在內(nèi)的卵巢類器官或“ovaroids”。
在用hPGCLCs共培養(yǎng)顆粒樣細(xì)胞四天后,開始產(chǎn)生一種叫做DAZL的蛋白質(zhì)(一種預(yù)示著生殖細(xì)胞開始成熟之旅的標(biāo)志物)。相比之下,用小鼠體細(xì)胞制成的類卵巢直到第32天才表達(dá)DAZL。人類生殖細(xì)胞的壽命不足以進(jìn)一步發(fā)育成卵細(xì)胞,但類卵巢細(xì)胞在大約 16 天后開始形成由顆粒樣細(xì)胞組成的空卵泡樣結(jié)構(gòu)——盡管事實(shí)上沒有卵細(xì)胞存在。到第70天,類卵巢內(nèi)形成了許多不同大小的卵泡,其中一些已經(jīng)發(fā)展出具有成熟卵泡特征的多層(multiple layers),以支撐卵子。
該論文的資深作者、哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授Church表示:“這本身就是一項(xiàng)壯舉——該人類卵巢類器官(human ovaroids)可以高效復(fù)制人類卵巢中可見的激素信號(hào)傳導(dǎo)、生殖細(xì)胞成熟和卵泡形成;更值得一提的是,這些可以在短短五天內(nèi)完成;而人/小鼠雜交卵巢類器官所需一個(gè)月的時(shí)間來完成。這無疑將會(huì)大大加快有關(guān)女性健康和生殖問題的研究?!?/span>
Wyss團(tuán)隊(duì)正在繼續(xù)開發(fā)人類卵巢類器官模型,并計(jì)劃整合其他卵巢細(xì)胞類型——包括產(chǎn)生激素的膜細(xì)胞——以便更充分地復(fù)制人類卵巢的復(fù)雜功能。他們還希望改進(jìn)他們的培養(yǎng)系統(tǒng),讓生殖細(xì)胞充分發(fā)育成卵細(xì)胞,并確定不同TF的較佳劑量。同時(shí),Gameto公司已與一些領(lǐng)先的臨床機(jī)構(gòu)開始了臨床前研究,以探索人類卵子成熟所需的衍生共培養(yǎng)系統(tǒng)(derived co-culture system)。
Wyss創(chuàng)始董事、哈佛醫(yī)學(xué)院及波士頓兒童醫(yī)院教授Don Ingber表示:“一半的人口是女性,但從歷史上看,對(duì)女性健康的關(guān)注和投資并沒有與男性那樣平等。我很高興看到能夠在實(shí)驗(yàn)室研究人類卵巢方面邁出這重要一步,并期待這樣的模型能為女性生殖健康和疾病提供突破性見解?!?/span>
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