基因工程改造細(xì)菌，讓它們組成自殺小隊(duì)，激活免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥
越來越多的研究表明，細(xì)菌是腫瘤微環(huán)境的一部分，腫瘤中特殊的低pH、壞死和免疫排斥等環(huán)境，能夠支持一些細(xì)菌的生長，同時(shí)阻止免疫系統(tǒng)清除這些細(xì)菌。
這使得科學(xué)家們開始思考，是否可以通過基因工程改造這些細(xì)菌，讓他們來發(fā)揮癌癥治療作用。
近日，哥倫比亞大學(xué)的研究人員在 Science 子刊 Science Advances 上發(fā)表了題為：Chemokines expressed by engineered bacteria recruit and orchestrate antitumor immunity 的研究論文。
該研究將癌癥免疫學(xué)與基因工程相結(jié)合，將大腸桿菌改造成了靶向腫瘤的“細(xì)菌自殺小隊(duì)”，這一小隊(duì)由表達(dá)趨化因子CXCL16和CCL20的基因工程大腸桿菌組成，它們能夠激活和招募先天性抗腫瘤免疫反應(yīng)（由樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)）和適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)（由T細(xì)胞介導(dǎo)），從而發(fā)揮更好、更安全的癌癥免疫治療效果。這項(xiàng)研究標(biāo)志著利用非致病性細(xì)菌來對(duì)抗癌癥的努力向前邁進(jìn)了一大步。
腫瘤能夠利用多種機(jī)制主動(dòng)排斥參與抗腫瘤免疫的免疫細(xì)胞。而目前克服這些腫瘤排斥信號(hào)的策略仍然十分有限，也就難以針對(duì)性進(jìn)行治療。
近年來，合成生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，讓我們可以通過基因工程改造細(xì)胞或其他微生物進(jìn)行腫瘤局部藥物遞送。之前有研究人員在細(xì)菌中構(gòu)建了一種同步裂解回路（Synchronized Lysis Circuit，SLC），這些細(xì)菌能夠在腫瘤內(nèi)定植，并在之后裂解，從而在腫瘤局部釋放治療藥物，發(fā)揮癌癥治療作用。
SLC工作原理
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)將作為益生菌的大腸桿菌與同步裂解回路（SLC）相結(jié)合，設(shè)計(jì)了可在腫瘤內(nèi)釋放趨化因子（Chemokines）的基因工程大腸桿菌，以吸引適應(yīng)性免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤中。
不同的趨化因子能夠吸引不同類型的免疫細(xì)胞，并刺激它們做出特定反應(yīng)。趨化因子CXCL16能夠招募具有淋巴外歸巢潛力的活化T細(xì)胞，CXCL16及其受體CXCR6在產(chǎn)生抗腫瘤免疫中起著關(guān)鍵作用，是一種有潛力的癌癥治療靶點(diǎn)。然而，目前還沒有能夠特異性地將CXCL16遞送到腫瘤微環(huán)境以招募活化T細(xì)胞的方法。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了表達(dá)人類趨化因子CXCL16激活突變體（hCXCL16K42A）的大腸桿菌，這一基因工程大腸桿菌在注射到小鼠體內(nèi)后，會(huì)在腫瘤內(nèi)定植，當(dāng)在腫瘤內(nèi)達(dá)到一定數(shù)量后，就會(huì)觸發(fā)同步裂解回路（SLC），導(dǎo)致自身裂解，釋放其中的內(nèi)容物。進(jìn)而招募CD8+T細(xì)胞，能夠在多個(gè)腫瘤小鼠模型中激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。
為了進(jìn)一步增強(qiáng)治療效果，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了表達(dá)另一種趨化因子CCL20的大腸桿菌，這一趨化因子能夠激活常規(guī)1型樹突狀細(xì)胞，這些被激活的樹突狀細(xì)胞能夠“吃掉”腫瘤細(xì)胞，并將這些腫瘤細(xì)胞的抗原呈遞給T細(xì)胞，T細(xì)胞能夠更好地識(shí)別出腫瘤細(xì)胞，從而發(fā)揮更好的腫瘤殺傷作用。
將表達(dá)兩種趨化因子hCXCL16K42A和CCL20的基因工程大腸桿菌聯(lián)合使用，可以招募參與腫瘤免疫反應(yīng)啟動(dòng)和反應(yīng)階段的先天性免疫細(xì)胞（常規(guī)1型樹突狀細(xì)胞）和適應(yīng)性免疫細(xì)胞（CD8+T細(xì)胞），從而增強(qiáng)整體抗腫瘤免疫反應(yīng)，增強(qiáng)治療效果。
在癌癥小鼠模型中，直接向腫瘤部位注射這些基因工程大腸桿菌，能夠在注射部位腫瘤以及沒有注射的遠(yuǎn)端腫瘤誘導(dǎo)強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)，此外，通過靜脈注射同樣有效。由于這些細(xì)菌只在腫瘤環(huán)境中定植，而且只有達(dá)到足夠數(shù)量才會(huì)在腫瘤內(nèi)裂解，因此，健康器官和組織中并沒有檢測(cè)到這些細(xì)菌的定植。
總的來說，該研究設(shè)計(jì)了表達(dá)趨化因子的大腸桿菌來激活和招募先天性抗腫瘤免疫反應(yīng)和適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)，提供了一種癌癥免疫治療新策略。
研究團(tuán)隊(duì)表示，將繼續(xù)對(duì)這一系統(tǒng)修補(bǔ)和優(yōu)化，為后續(xù)臨床試驗(yàn)奠定基礎(chǔ)。研究團(tuán)隊(duì)也將這種方法申請(qǐng)了專利，并授權(quán)給了GenCirq公司進(jìn)行后續(xù)商業(yè)化開發(fā)。
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