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  肝臟再生新見解！中科院周斌等團(tuán)隊(duì)合作發(fā)現(xiàn)膽道上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的秘密
  
  2023-03-16 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  3月13日，中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所/中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)創(chuàng)新中心周斌團(tuán)隊(duì)與合作者在《自然》子刊Nature Genetics 發(fā)表了題為 “Bipotent transitional liver progenitor cells contribute to liver regeneration” 的研究論文；此研究發(fā)現(xiàn)了一種過渡性肝前體細(xì)胞(TLPC)，它們起源于膽道上皮細(xì)胞(BECs)，在嚴(yán)重肝損傷再生過程中分化為肝細(xì)胞。此研究為轉(zhuǎn)分化輔助的（transdifferentiation-assisted）肝臟再生提供了功能和機(jī)制方面的見解。
  
  研究背景
  
  肝臟通過其兩個上皮細(xì)胞區(qū)室來執(zhí)行代謝、內(nèi)分泌及分泌等關(guān)鍵功能。肝細(xì)胞代謝營養(yǎng)物質(zhì)和異源物質(zhì)，產(chǎn)生并回收蛋白質(zhì)，并產(chǎn)生膽汁酸。膽道上皮細(xì)胞(BECs)構(gòu)成膽管網(wǎng)絡(luò)，負(fù)責(zé)收集、運(yùn)輸膽汁到腸道，進(jìn)而支持代謝物排泄和消化。在穩(wěn)態(tài)細(xì)胞周轉(zhuǎn)期間或損傷反應(yīng)期間，維持功能性肝細(xì)胞池對于保證肝功能至關(guān)重要。
  
  先前的遺傳譜系追蹤研究表明，肝細(xì)胞庫主要通過預(yù)先存在的肝細(xì)胞的自我更新來補(bǔ)充，而不是在體內(nèi)平衡和損傷條件下從肝干細(xì)胞/祖細(xì)胞分化而維護(hù)肝細(xì)胞的增殖。BEC還能夠在稱為導(dǎo)管反應(yīng)的再生過程中增殖并產(chǎn)生輔助膽管。然而，當(dāng)小鼠肝細(xì)胞衰老、肝細(xì)胞介導(dǎo)的肝臟再生在小鼠中受損時，BEC可以作為兼性肝祖細(xì)胞（LPC），進(jìn)一步轉(zhuǎn)分化為具有功能復(fù)制能力的肝細(xì)胞。在斑馬魚中，肝臟BEC或LPC在肝細(xì)胞嚴(yán)重丟失后轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞——為了實(shí)現(xiàn)有效的肝臟再生，此過程受到遺傳和表觀遺傳調(diào)控因子的緊密調(diào)節(jié)。
  
  鑒于廣泛的肝細(xì)胞衰老蛋白數(shù)據(jù)Banence和慢性肝病和肝硬化患者的肝再生受損，BEC到肝細(xì)胞轉(zhuǎn)分化可能是人類重要的修復(fù)機(jī)制。因此，促進(jìn)這種轉(zhuǎn)分化的療法可以開辟一種新的治療途徑，以解決這一目前高度未被滿足的醫(yī)療需求。但是，在這個重要的再生過程中，促進(jìn)BEC到肝細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的細(xì)胞特性以及相關(guān)的分子機(jī)制依然尚不明確。
  
  該研究創(chuàng)建了一個Fah基因缺失的小鼠模型。Fah基因缺失導(dǎo)致了肝細(xì)胞在肝再生過程中的衰老，以此來模擬由Fah缺乏引起的人類遺傳性酪氨酸血癥I型，并誘導(dǎo)BEC到肝細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。將單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）與雙重組酶介導(dǎo)的譜系追蹤和途徑調(diào)節(jié)相結(jié)合，研究者鑒定了具有LPC潛力的BEC亞群，以及逐步BEC逐步向肝細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的機(jī)制。
  
  Bipotent TLPCs contribute to liver regeneration
  
  研究意義
  
  雖然已經(jīng)確定肝細(xì)胞可以重新進(jìn)入細(xì)胞周期以增殖并恢復(fù)功能性肝細(xì)胞池以應(yīng)對各種損傷，但兼性LPC對這一過程的貢獻(xiàn)一直存在爭議。在肝細(xì)胞介導(dǎo)的再生受損的情況下發(fā)BEC到肝細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，為肝臟再生提供了一個重要的新概念。不幸的是，具有這種兼性LPC潛力的BEC的細(xì)胞身份以及使其轉(zhuǎn)分化的分子機(jī)制尚不清楚。
  
  我們現(xiàn)在確定了靜態(tài)TLPC，其特征在于混合的BEC /肝細(xì)胞基因表達(dá)特征，并且代表位于BEC和肝細(xì)胞之間的過渡LPC狀態(tài)。是否所有BEC或其中一部分都有潛力成為TLPC，目前尚不清楚。有必要對大鼠進(jìn)行額外的譜系追蹤和分析研究。使用雙重遺傳譜系追蹤來特異性標(biāo)記HNF4αCK19 TLPC，此研究證明，在肝細(xì)胞再生受損的情況下，這些是新生成的肝細(xì)胞的來源。
  
  值得注意的是，BEC到肝細(xì)胞轉(zhuǎn)分化后受傷小鼠的生存期延長，以及Notch抑制劑DBZ和WNT/β-連環(huán)蛋白途徑激動劑RSPO1在增強(qiáng)轉(zhuǎn)分化方面的潛力，表明了治療利用這種再生機(jī)制的可能性。然而，肝臟中的缺口阻滯可能會損害膽道系統(tǒng)和RSPO1治療代謝分區(qū)受損，表明需要更有針對性的治療才能使肝病患者受益?？傊?，此研究的數(shù)據(jù)為轉(zhuǎn)分化介導(dǎo)的肝臟再生提供了細(xì)胞身份和機(jī)制線索，為利用這一基本再生過程的潛在治療概念奠定了合理的基礎(chǔ)。
  
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