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  北京生命科學(xué)研究所隋建華團(tuán)隊(duì)廣譜抗癌藥研究取得新突破！
  
  2023-03-24 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院隋建華實(shí)驗(yàn)室在《Nature Biomedical Engineering》雜志發(fā)表了關(guān)于CD98抗體療法的重要成果。
  
  此研究將抗體工程學(xué)與特異性靶向腫瘤微環(huán)境中抗原的概念結(jié)合起來(lái)，不僅對(duì)CD98抗體在癌癥治療中的應(yīng)用具有重要推動(dòng)作用，還為靶向其他廣泛表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原的抗體研發(fā)和改造提供了一條清晰的路徑。
  
  研究背景
  
  1997年，利妥昔單抗（Rituximab）首次獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，作為針對(duì)腫瘤特異性抗原或者腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體，已發(fā)展成為治療多種癌癥類型重要、成功的手段之一，被業(yè)內(nèi)人士稱作癌癥治療新“魔彈”。
  
  CD98是一種在多種血液及實(shí)體瘤中高表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原，由于它在腫瘤發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，被稱為癌癥的“幫兇”。因此，藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)在開(kāi)發(fā)新的癌癥藥物時(shí)，把它視為潛在靶標(biāo)。
  
  但是，CD98在多種組織中都有廣泛表達(dá)。并且，CD98本身與骨髓中造血干細(xì)胞的增殖和再生能力密切相關(guān)。在治療中，如何避免出現(xiàn)針對(duì)正常組織的靶向副作用成為當(dāng)前開(kāi)發(fā)CD98抗體療法的一大難題。
  
  研究過(guò)程
  
  研究者首先通過(guò)人源噬菌體抗體庫(kù)篩選，獲得了一株具有高效廣譜抗腫瘤活性的抗人CD98抗體，S1-F4。S1-F4殺傷腫瘤細(xì)胞不是依靠影響CD98生理功能，而是依賴其Fc與巨噬細(xì)胞上的 FcγRs結(jié)合誘導(dǎo)的ADCC和ADCP功能。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示在免疫健全小鼠中，樹(shù)突狀細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞也是S1-F4發(fā)揮抗腫瘤功能所必需的，說(shuō)明S1-F4治療可以鏈接先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性T細(xì)胞免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而誘導(dǎo)長(zhǎng)期免疫記憶。
  
  然而在CD98人源化小鼠中，S1-F4大量結(jié)合在高表達(dá)CD98的腎臟中，并由于抗原介導(dǎo)的抗體清除表現(xiàn)出極短的半衰期。
  
  為了合理改造S1-F4，研究者首先解析了S1-F4/CD98的晶體結(jié)構(gòu)?；诰w結(jié)構(gòu)信息，定向增加結(jié)合表位中組氨酸(H)和天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)的相互作用，逐步獲得了具有良好pH依賴性的抗體H15L54（圖1）。
  
  a. ELISA分析S1-F4、S1-F4 Y97E和H15L54與CD98在pH 6.5和pH 7.4條件下的結(jié)合
  
  b.模型指示H15L54和CD98間存在4對(duì)H-D/E相互作用。
  
  相比于S1-F4，H15L54展現(xiàn)了顯著提高的腫瘤選擇性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和抗腫瘤活性（圖2）。
  
  a. CD98人源化小鼠注射Cy7標(biāo)記的S1-F4或H15L54后不同時(shí)間點(diǎn)抗體在多種組織中的富集情況。
  
  b. CD98人源化小鼠注射不同劑量S1-F4或H15L54后的抗體血藥濃度變化。
  
  c. S1-F4和H15L54在荷載EL4-hCD98的CD98人源化小鼠中的治療效果。
  
  研究意義
  
  綜上，隋建華團(tuán)隊(duì)的研究不僅獲得了具有廣譜抗腫瘤活性的CD98抗體，還解析了該抗體的作用機(jī)制及其晶體結(jié)構(gòu)，進(jìn)而成功地開(kāi)發(fā)出pH依賴性CD98抗體，實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤組織的有效靶向，規(guī)避了抗體與正常組織結(jié)合引發(fā)的半衰期短和潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題。此研究將抗體工程學(xué)與特異性靶向腫瘤微環(huán)境中抗原的概念結(jié)合起來(lái)，不僅對(duì)CD98抗體在癌癥治療中的應(yīng)用具有重要推動(dòng)作用，還為靶向其他廣泛表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原的抗體研發(fā)和改造提供了一條清晰的路徑。
  
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