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  《Nature》重磅研究揭示癌癥化療失效的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子和機(jī)制
  
  2023-03-27 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  3月22日，一項(xiàng)由WELBIO研究員，Cédric Blanpain教授等領(lǐng)導(dǎo)的研究“RHOJ controls EMT-associated resistance to chemotherapy”發(fā)表在《Nature》雜志上。研究發(fā)發(fā)現(xiàn)一種名為RHOJ的蛋白質(zhì)通過(guò)刺激化療引起的DNA損傷的修復(fù)，使EMT的癌細(xì)胞能夠抵抗癌癥治療。
  
  當(dāng)前困境
  
  癌癥是全球死亡的主要原因之一，對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性是大多數(shù)患者治療失敗的原因。EMT是一個(gè)發(fā)育過(guò)程，其中上皮癌細(xì)胞失去細(xì)胞間粘附并獲得間充質(zhì)特征，包括增加的侵襲性和運(yùn)動(dòng)性。
  
  癌癥中的EMT控制腫瘤的發(fā)生，進(jìn)展，轉(zhuǎn)移和對(duì)抗癌療法的耐藥性，促進(jìn)EMT的轉(zhuǎn)錄因子，如Zeb1，Zeb2和Twist1，介導(dǎo)體外和移植到免疫功能低下小鼠后不同癌細(xì)胞系對(duì)化療和放療的耐藥性。胰腺腺癌小鼠模型中Twist1或Snai1的缺失使腫瘤細(xì)胞對(duì)吉西他濱（gemcitabine）敏感。乳腺腫瘤模型中的EMT可促進(jìn)對(duì)不同化療藥物的耐藥性。當(dāng)前，已經(jīng)提出了幾種機(jī)制來(lái)解釋體外癌細(xì)胞系中與EMT相關(guān)的治療耐藥性。然而，這些機(jī)制是否是EMT誘導(dǎo)的體內(nèi)原發(fā)性腫瘤對(duì)治療耐藥的原因尚不清楚。
  
  調(diào)節(jié)因子RHOJ
  
  研究人員使用呈現(xiàn)自發(fā)EMT的鱗狀細(xì)胞癌（SCC）遺傳小鼠模型來(lái)確定不同細(xì)胞群對(duì)化療的功能反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在呈現(xiàn)EMT的原發(fā)性皮膚鱗狀細(xì)胞癌中，EPCAM?腫瘤細(xì)胞對(duì)化療具有高度耐藥性。利用遺傳獲得和功能喪失研究，研究人員確定了RHOJ，一種小的Rho GTP酶，作為促進(jìn)EMT腫瘤細(xì)胞中對(duì)各種化療藥物耐藥性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)分析與功能測(cè)定相結(jié)合，研究表明RHOJ控制核F-肌動(dòng)蛋白纖維的形成和休眠復(fù)制起源的激活，從而促進(jìn)DNA修復(fù)并防止化療誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。
  
  從機(jī)制上看，RHOJ通過(guò)抑制ATR和CHK1活化并減少p53介導(dǎo)的細(xì)胞死亡來(lái)調(diào)節(jié)黑色素瘤細(xì)胞系對(duì)化療的反應(yīng)。相比之下，p53在呈現(xiàn)EMT的皮膚SCC中被刪除，并且ATR的抑制不影響EMT腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的耐藥性，這表明RHOJ調(diào)節(jié)其他機(jī)制以介導(dǎo)EMT腫瘤細(xì)胞對(duì)治療的耐藥性。
  
  EMT 與 SCC 對(duì)化療的內(nèi)在耐藥性有關(guān)
  
  RHOJ通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖的速率來(lái)控制腫瘤發(fā)生的幾個(gè)方面，包括腫瘤的發(fā)生和腫瘤生長(zhǎng)。此外，RHOJ在給予不同類型的化療和DNA損傷劑后抑制細(xì)胞死亡，并且細(xì)胞通過(guò)不同的途徑修復(fù)，這表明RHOJ不調(diào)節(jié)特定的DNA修復(fù)途徑，而是控制不同DDR途徑共享的共同機(jī)制和抵消復(fù)制應(yīng)激的機(jī)制。蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，RHOJ調(diào)節(jié)許多促進(jìn)DNA復(fù)制和DNA修復(fù)的蛋白質(zhì)的表達(dá)。在化療誘導(dǎo)的DNA損傷和復(fù)制應(yīng)激后，上皮和EMT腫瘤細(xì)胞都通過(guò)激活S內(nèi)檢查點(diǎn)來(lái)降低DNA復(fù)制的速度。然而，只有EMT腫瘤細(xì)胞以RHOJ依賴性方式激活休眠起源，盡管復(fù)制叉減慢，但仍有助于持續(xù)的DNA復(fù)制，并促進(jìn)化療后的細(xì)胞存活。
  
  未來(lái)前景
  
  Maud Debaugnies和她的同事表明，呈現(xiàn)EMT的癌細(xì)胞對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性。他們發(fā)現(xiàn)RHOJ在化療耐藥細(xì)胞中的表達(dá)特別高。通過(guò)沉默RHOJ，癌細(xì)胞對(duì)化療變得十分敏感。
  
  Cedric Blanpain教授說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)單個(gè)基因的抑制可以使癌細(xì)胞對(duì)化療敏感，這為開(kāi)發(fā)靶向RHOJ的藥物開(kāi)辟了新的途徑，這些藥物可以降低EMT癌癥患者對(duì)化療的耐藥性?！?/span>
  
  總之，該研究確定了RHOJ的關(guān)鍵作用以及RHOJ促進(jìn)EMT腫瘤細(xì)胞對(duì)化療耐藥性的機(jī)制，這對(duì)開(kāi)發(fā)克服抗癌治療耐藥性的新策略具有重要意義。
  
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