默沙東宣布PD-1抑制劑“泛癌種”適應(yīng)癥獲FDA完全批準(zhǔn)
美國時間3月29日，默沙東（MSD）宣布，抗PD-1單抗帕博利珠單抗（pembrolizumab，商品名為Keytruda）獲美國FDA完全批準(zhǔn)，用于經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測方法確定的不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷型（dMMR）實(shí)體瘤成人和兒童患者，這些患者在既往治療后出現(xiàn)進(jìn)展，并且沒有令人滿意的替代治療方案。
默沙東全球臨床開發(fā)副總裁Scot Ebbinghaus博士表示，Keytruda今日的獲批建立在2017年該藥獲加速批準(zhǔn)成為首款針對“不限癌種”適應(yīng)癥的免疫療法基礎(chǔ)上。本次獲批支持Keytruda成為基于泛腫瘤預(yù)測生物標(biāo)志物的有效免疫治療選擇。這一里程碑式進(jìn)展反映了默沙東長期以來致力于生物標(biāo)志物研究和患者個性化治療策略的承諾。
公開資料顯示，MSI-H與dMMR是兩種常見的遺傳異常，含有這兩種變異的腫瘤，細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)機(jī)制往往會受到影響，不能正常發(fā)揮作用。帶有這些異常的腫瘤分布非常廣泛，可出現(xiàn)在結(jié)直腸、子宮內(nèi)膜、胃腸道、乳腺、前列腺、膀胱、甲狀腺等多個部位。因此，通過遺傳變異特征而非病發(fā)部位來區(qū)分這些癌癥，對于臨床治療有著一定指導(dǎo)意義。
Keytruda是默沙東開發(fā)的PD-1抑制劑，可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，釋放PD-1信號通路介導(dǎo)的免疫反應(yīng)抑制，從而激活可能影響腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞，進(jìn)而增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和消滅癌細(xì)胞的能力。
據(jù)默沙東新聞稿介紹，Keytruda本次獲得FDA從加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)，是基于KEYNOTE-158、KEYNOTE-164和KEYNOTE-051這三項(xiàng)2期多中心臨床試驗(yàn)的結(jié)果，3項(xiàng)試驗(yàn)共納入504名成人和兒童患者的數(shù)據(jù)，涵蓋超過30種癌癥。其中，KEYNOTE-164研究納入了124例晚期MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者，這些患者在氟嘧啶和奧沙利鉑/伊立替康聯(lián)合或不聯(lián)合抗VEGF/EGFR單抗治療后進(jìn)展；KEYNOTE-158研究納入373例既往治療后疾病進(jìn)展的晚期MSI-H/dMMR非結(jié)直腸癌患者；KEYNOTE-051研究納入7名患有MSI-H/dMMR癌癥的兒科患者。這些患者無論組織學(xué)如何，分別使用聚合酶鏈反應(yīng)（局部或中央）或免疫組織化學(xué)（局部或中央）確定MSI或MMR腫瘤狀態(tài)。
在這三個試驗(yàn)的匯總分析中，Keytruda的總緩解率（ORR）為33.3%。其中，在中位隨訪時間為20.1個月時，完全緩解率為10.3%，部分緩解率為23.0%。在緩解患者（n=168）中，77%的患者應(yīng)答持續(xù)時間為12個月或更長，39%的患者應(yīng)答持續(xù)時間為36個月或更長；中位緩解持續(xù)時間（DOR）為63.2個月。
在MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者（n=124）中，Keytruda的ORR為34%，DOR范圍為4.4~58.5+個月；在其他MSI-H/dMMR非結(jié)直腸實(shí)體腫瘤患者（n=380，涵蓋超30個瘤種）中，Keytruda的總體ORR為33%，反應(yīng)持續(xù)時間為1.9~63.9+個月。
此外，在KEYNOTE-158研究和KEYNOTE-164研究中，Keytruda暴露的中位持續(xù)時間為6.2個月。在KEYNOTE-051研究中，Keytruda暴露的中位持續(xù)時間為2.1個月。
美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）實(shí)體腫瘤科主任Luis A. Diaz, Jr博士表示，這一批準(zhǔn)加強(qiáng)了Keytruda在MSI-H/dMMR實(shí)體瘤中的重要作用。同時這些臨床數(shù)據(jù)還強(qiáng)調(diào)了生物標(biāo)志物測試的必要性，從而確定可能有資格接受治療的患者。
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