2023年伊始，渤健/衛(wèi)材阿爾茨海默癥新藥頂住輿論壓力得到FDA首肯，Menarini口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）沖出突圍摘得桂冠，GSK慢性腎病貧血藥物力排眾難贏得FDA肯定，輝瑞鼻噴偏頭痛新藥另辟蹊徑劍指百億美金市場......此外，α-甘露糖苷貯積癥、弗里德賴希共濟失調(diào)癥、瑞特綜合征以及PI3Kδ過度活化綜合征這4類罕見病終撥開云霧迎來新療法，無藥可治局面被打破。
據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，美國FDA在2023年第一季度共批準15款新藥，較2022年同期（11款）增加了4款，其中有9款化學(xué)藥品，6款生物制品。
藥品名：Leqembi
公司：渤健/衛(wèi)材
適應(yīng)癥：阿爾茨海默癥
1月6日，渤健/衛(wèi)材Aβ單抗lecanemab（商品名：Leqembi）獲FDA加速批準上市，用于治療阿爾茨海默癥（AD）。這是繼Aducanumab后，全球第2款獲批上市的Aβ單抗。
Lecanemab是一種抗β淀粉樣蛋白（Aβ）單克隆抗體，能夠選擇性結(jié)合以中和消除可溶性、有毒的Aβ聚集體（原纖維），而這些聚集體被認為有助于AD中的神經(jīng)退行性過程。III期關(guān)鍵研究顯示，lecanemab不僅能降低淀粉樣蛋白斑塊，患者臨床癡呆癥狀也可顯著得到改善。
2022年底，也就是臨近PDUFA日期之際，外媒報道，接受lecanemab治療的患者中接連3例出現(xiàn)腦出血死亡，盡管衛(wèi)材對此有所澄清，仍免不了業(yè)內(nèi)對該產(chǎn)品前景的質(zhì)疑。
藥品名：Airsupra
公司：阿斯利康
適應(yīng)癥：哮喘
1月11日，阿斯利康的Airsupra（沙丁胺醇/布地奈德，PT027）獲FDA批準上市，用于按需治療或預(yù)防支氣管收縮，以降低18歲及以上哮喘患者加重的風(fēng)險，是一個在美國批準用于按需治療以降低哮喘惡化風(fēng)險的急救藥物。
Airsupra由阿斯利康和Avillion聯(lián)合開發(fā)，是一款first-in-class、壓力定量吸入器 (pMDI)固定劑量組合救援藥物，由沙丁胺醇（一種短效β2激動劑[SABA]）和布地奈德（一種吸入性皮質(zhì)類固醇[ICS]）組成。
藥品名：Brenzavvy
公司：Theracos
適應(yīng)癥：2型糖尿病
1月23日，Theracos宣布FDA批準其口服SGLT2抑制劑Brenzavvy（bexagliflozin）上市，作為飲食和運動輔助，改善成人2型糖尿病的血糖控制，服用頻率為每日1次20mg。
一項納入5000多例2型糖尿病患者的III期研究結(jié)果顯示，無論單藥、與二甲雙胍聯(lián)用還是二甲雙胍、磺脲類藥物、胰島素、DPP4抑制劑等藥物組成的標準療法的附加治療，24周治療后，bexagliflozin均能顯著降低糖化血紅蛋白（HbA1c）與空腹血糖水平。
藥品名：Jaypirca
公司：禮來
適應(yīng)癥：套細胞淋巴瘤
1月27日，禮來宣布FDA已加速批準Jaypirca（pirtobrutinib, 100mg和50mg片劑）上市，用于既往接受過至少二線系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）成人患者，包括布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，這是FDA批準的一款非共價（可逆）BTK抑制劑。
盡管市面上已有多款治療MCL的BTK抑制劑，且主要是通過與BTK活性位點的半胱氨酸殘基形成共價鍵產(chǎn)生酶抑制作用，但共價結(jié)合易產(chǎn)生耐藥突變，已然制約臨床使用。研究顯示，C481S突變是一代不可逆BTK抑制劑已知的耐藥機制。
Jaypirca是一種可逆的高選擇性BTK抑制劑，既能抑制野生型也能抑制C481S突變型BTK，可以在既往使用共價BTK抑制劑（包括伊布替尼、阿卡替尼或澤布替尼）治療的MCL患者中重建BTK抑制，并延長靶向BTK途徑的益處。
藥品名：Orserdu
公司：Menarini Group
適應(yīng)癥：ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌
1月27日，F(xiàn)DA批準Orserdu（Elacestrant，艾拉司群） 上市，用于雌激素受體陽性（ER+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）、ESR1突變的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的絕經(jīng)后婦女或成年男性患者，這些患者既往接受過至少一次內(nèi)分泌療法，是全球一個上市的口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）藥物。
口服SERD賽道可謂是研發(fā)失利重災(zāi)區(qū)，賽諾菲、羅氏等制藥巨頭在開發(fā)的不同階段均面臨無法改善無進展生存期（PFS）的困境。面對如此低迷的狀況，Menarini的elacestrant以及阿斯利康的camizestrant逆風(fēng)而上，先后在PFS上有所獲益。
其中，elacestrant的III期EMERALD研究結(jié)果顯示，在ER陽性、HER2陰性、ESR1突變的患者群體（n=228）中，艾拉司群 vs 氟維司群或芳香化酶抑制劑治療mPFS分別為3.8 vs 1.9個月，風(fēng)險比[HR]為0.55[95%CI：0.39，0.77]，兩側(cè)p值=0.0005）；在無ESR1突變的患者群體（n=250）中，PFS探索性分析顯示 HR為0.86（95%CI：0.63，1.19），表明意向人群的改善主要歸因于ESR1突變?nèi)巳褐杏^察到的結(jié)果。
藥品名：Duvroq
公司：GSK
適應(yīng)癥：成人慢性腎病貧血
2月1日，F(xiàn)DA批準Duvroq片劑（daprodustat，達普司他）用于至少接受4個月透析的成人慢性腎病（CKD）貧血（紅細胞數(shù)量減少）患者的治療。這是FDA批準的一款用于慢性腎病引起的貧血的口服療法，也是一個在美國獲批上市治療慢性腎病貧血的低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）類藥物。此外，daprodustat未被批準用于未接受透析的患者。
達普司他是一種新型的口服HIF-PHI類藥物，低氧能夠誘導(dǎo)低氧誘導(dǎo)因子刺激促紅細胞生成素產(chǎn)生，從而促進紅細胞的合成；而HIF-PHI抑制脯氨酰羥化酶的結(jié)構(gòu)域可以穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子，通過增加內(nèi)源性促紅細胞生成素生成、改善鐵的吸收、下調(diào)鐵調(diào)素水平來促進紅細胞的合成，進而治療貧血。2020年6月，達普司他在日本上市，由協(xié)和麒麟負責分銷。
安全性問題（增加血栓、嚴重感染、死亡等風(fēng)險）一直是CKD藥物得不到FDA肯定的原因，阿斯利康/FibroGen的羅沙司他以及CSL的伐達度司他曾先后被FDA拒絕上市。2022年10月，F(xiàn)DA就達普司他召開了咨詢委員會，結(jié)果針對透析依賴（DD）患者，專家持支持意見，而針對非透析依賴（NDD）患者，專家持否定態(tài)度。而本次獲批的適應(yīng)癥與專家委員會投票結(jié)果一致，只批準用于DD患者。
藥品名：Lamzede
公司：Chiesi Global Rare Diseases
適應(yīng)癥：α-甘露糖苷貯積癥
2月16日，Chiesi Global Rare Diseases宣布FDA已批準Lamzede上市，用于成人和兒童α-甘露糖苷貯積癥（AM）患者的非中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，是一種獲批治療該適應(yīng)癥的酶替代療法。
AM是一種極為罕見的酶溶體貯積癥，由α-甘露糖苷酶缺乏引起，臨床主要表現(xiàn)為智力障礙、面部特征和骨骼異常等。低聚糖的異常積累會導(dǎo)致細胞功能紊亂，終死亡。α-甘露糖苷酶主要參與富含甘露糖的低聚糖降解，可以防止低聚糖在人體內(nèi)各組織中積累。Lamzede是一種重組人α-甘露糖苷酶，旨在提供或補充天然α-甘露糖苷酶，2018年3月，該產(chǎn)品獲歐盟批準上市。
藥品名：Filspari
公司：Travere Therapeutics/CSL
適應(yīng)癥：IgA腎病
2月17日，Travere Therapeutics與CSL Vifor共同宣布，F(xiàn)DA已加速批準sparsentan（商品名：Filspari）上市，用于治療IgA腎病患者，是該疾病領(lǐng)域的一個非免疫抑制療法。
Sparsentan是一種雙重內(nèi)皮素血管緊張素受體拮抗劑 (DEARA)，只需每日口服一次。Sparsentan可靶向阻斷內(nèi)皮素A受體和血管緊張素II亞型1受體通路，有利于保護腎小球足細胞，防止腎小球硬化和系膜細胞增生以減少蛋白尿。
III期PROTECT研究的關(guān)鍵期中結(jié)果顯示，治療36周后，接受sparsentan的患者蛋白尿從基線平均減少49.8%，而接受厄貝沙坦治療的患者蛋白尿從基線平均減少15.1%（p<0.0001）。
藥品名：Altuviiio
公司：賽諾菲
適應(yīng)癥：A型血友病
2月23日，F(xiàn)DA批準全球一款A(yù)型血友病治療藥物efanesoctocog alfa（商品名：Altuviiio）上市，F(xiàn)DA曾授予Efanesoctocog alfa突破性療法認定、快速通道資格以及孤兒藥資格。
Efanesoctocog alfa是一款first-in-class高持續(xù)性的凝血因子VIII替代療法，通過將凝血因子VIII與Fc、血管性血友病因子（vWF）部分區(qū)域和XTEN多肽片段融合在一起，克服vWF對FVIII半衰期延長限制，顯著延長藥品在血液循環(huán)內(nèi)的時間。該療法旨在通過每周1次的預(yù)防性給藥，維持正常的FVIII活性水平以延長對A型血友病患者的出血保護。
藥品名：Skyclarys
公司：Reata Pharmaceuticals
適應(yīng)癥：弗里德賴希共濟失調(diào)癥
2月28日，F(xiàn)DA批準一款治療16歲及以上青少年和成年人弗里德賴希共濟失調(diào)癥（Friedreich’s Ataxia，F(xiàn)A）的藥物omaveloxolone（商品名：Skyclarys）上市。Omaveloxolone是一款Nrf2激動劑。Nrf2是一種轉(zhuǎn)錄因子，可誘導(dǎo)恢復(fù)線粒體功能、減少氧化應(yīng)激、抑制促炎信號傳導(dǎo)。
關(guān)鍵臨床研究（NCT02255435）結(jié)果顯示，治療48周時，omaveloxolone組mFARS（用于評估FA進展的神經(jīng)系統(tǒng)評定量表）評分較安慰劑組顯著降低，安慰劑校正差異為-2.41分（p=0.0138）。 在Propensity-Matched事后分析中，與FA-COMS自然史研究中匹配的未接受過治療的患者相比，接受omaveloxolone治療的患者在3年后mFARS評分較低。
藥品名：Zavpret
公司：輝瑞
適應(yīng)癥：成人偏頭痛的急性治療
3月10日，輝瑞宣布FDA已批準zavegepant（商品名：ZAVZPRET）上市，用于有或無先兆的成人偏頭痛急性治療。這是一款獲批上市的降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）受體拮抗劑鼻噴霧劑。
Zavegepant是一款高選擇性、高親和力、結(jié)構(gòu)獨特的第三代小分子CGRP受體拮抗劑，目前正在開發(fā)鼻噴霧劑和口服制劑兩個劑型，本次獲批的是鼻噴霧劑型。關(guān)鍵臨床研究顯示，接受zavegepant治療較快15分鐘就可緩解頭痛癥狀。
說起這款產(chǎn)品，就不得不提及輝瑞116億美金收購Biohaven公司獲得的另一款偏頭痛藥物Rimegepant，它不僅可以用于成人急性偏頭痛的治療，還能預(yù)防成人發(fā)作性偏頭痛，一箭雙雕。在偏頭痛CGRP類領(lǐng)域，艾伯維、禮來、諾華、輝瑞等MNC制藥巨頭均有所布局，產(chǎn)品相繼商業(yè)化且獲得不錯的市場表現(xiàn)，走在全球前列。面對逐漸擁擠的賽道，各路玩家在適應(yīng)癥以及劑型方面也都卷出新花樣。不過，對比國外熱鬧的CGRP靶點競爭場面，國內(nèi)藥企出現(xiàn)斷層現(xiàn)象，動作稍顯遜色，目前僅君實生物申報臨床。
藥品名：Daybue
公司：Acadia Pharmaceuticals
適應(yīng)癥：瑞特綜合征
3月10日，Acadia Pharmaceuticals的trofinetide（商品名：Daybue）獲FDA批準上市，用于治療2歲以上兒科和成人瑞特（Rett syndrome）綜合征患者，是全球一個用于該疾病的藥物。
Rett綜合征是一種復(fù)雜的多系統(tǒng)神經(jīng)發(fā)育障礙，臨床表現(xiàn)為語言和手部運動障礙，并伴有步態(tài)不穩(wěn)和手部刻板動作等顯著的發(fā)育衰退。Trofinetide（曲非奈肽）是類胰島素生長因子I (IGF-1)氨基末端三肽合成類似物，可以通過減少神經(jīng)炎癥和支持突觸功能來治療Rett綜合征的核心癥狀。
藥品名：Zynyz
公司：Incyte
適應(yīng)癥：Merkel細胞瘤
3月22日，Incyte宣布，F(xiàn)DA已批準PD1單抗retifanlimab（商品名：Zynyz）上市，用于治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性局部晚期Merkel細胞癌（MCC）成人患者，這是FDA批準的第5款PD1單抗。
Retifanlimab是一種人源化IgG4亞型的PD-1抗體，具有高親和力。該藥起初由Macrogenics研發(fā)，2017年Incyte與Macrogenics達成合作，獲得其全球權(quán)益。一項開放標簽、單臂的POD1UM-201研究結(jié)果顯示，在既往未接受過化療的患者（n=65）中，retifanlimab單藥治療的客觀緩解率（ORR）為52%（95% CI: 40-65）。
藥品名：Rezzayo
公司：Cidara Therapeutics
適應(yīng)癥：念珠菌血癥、侵襲性念珠菌病
3月22日，F(xiàn)DA批準rezafungin（雷扎芬凈）上市，商品名為Rezzayo，用于治療念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病。新聞稿指出，雷扎芬凈是十多年來一個批準用于侵襲性念珠菌感染的療法。
侵襲性念珠菌?。↖C）是一種嚴重且危及生命的系統(tǒng)性念珠菌感染，可感染血流和/或深層/內(nèi)臟組織。目前該疾病的標準治療為卡泊芬凈（150mg，每日靜脈輸注2h），但IC患者的死亡率仍然高達40%，亟需新的治療方案。
棘白菌素是一類抗真菌藥物，可非競爭性抑制β-1, 3-葡萄糖合成酶，從而破壞真菌細胞壁的完整性。雷扎芬凈是一種新型棘白菌素，具有較長的半衰期，可將輸注頻率降低至每周1次。其關(guān)鍵性研究結(jié)果顯示，雷扎芬凈治療組患者的全因死亡率在統(tǒng)計學(xué)上非劣效于卡泊芬凈組，達到主要終點。此外，該藥物的安全性與耐受性良好。
藥品名：Joenja
公司：Pharming Group
適應(yīng)癥：PI3Kδ過度活化綜合征
3月24日，F(xiàn)DA批準Pharming Group的口服選擇性PI3Kδ抑制劑Leniolisib（商品名：Joenja）上市，用于治療12歲及以上青少年和成人PI3Kδ過度活化綜合征（APDS）。
APDS是一種罕見的原發(fā)性免疫缺陷疾病，由調(diào)節(jié)白細胞成熟的PIK3CD或PIK3R1基因突變引起，臨床表現(xiàn)為嚴重的、復(fù)發(fā)的全肺感染，淋巴增生，自身免疫和腸病。
Leniolisib是一種PI3K?小分子抑制劑，可以抑制磷脂酰肌醇-3-4-5-三磷酸（PIP3）的產(chǎn)生。PIP3通過激活A(yù)KT，調(diào)節(jié)細胞增殖與分化、細胞因子產(chǎn)生、細胞存活、血管生成和代謝等。與PI3Kα和PI3Kβ不同，PI3K?和PI3Kγ主要在造血細胞中表達，是治療免疫疾病的有效靶點。
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