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  國外研究團隊揭秘凋亡細胞死亡如何增強鄰近活腫瘤細胞的轉移性生長
  
  2023-04-03 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  近日，美國研究團隊在《Nature Cancer》上發(fā)表研究論文“Apoptosis-induced nuclear expulsion in tumor cells drives S100a4-mediated metastatic outgrowth through the RAGE pathway”，研究證明了凋亡細胞死亡如何增強鄰近活腫瘤細胞的轉移性生長。
  
  研究背景
  
  轉移是一個以大量細胞死亡為特征的過程，只有適中的腫瘤細胞才可以存活下來，從而在遠處器官定植。細胞死亡的形式不同，具有不同的形態(tài)、分子和遺傳特征。凋亡細胞死亡是一種看似有益的治療結果，然而，腫瘤細胞可以利用這種結果來增強轉移功能。事實上，高凋亡指數(shù)與非小細胞肺癌、淋巴瘤和膠質(zhì)母細胞瘤的預后不良相關。其潛在的機制一直令人困惑，現(xiàn)在越來越明顯的是，凋亡細胞通過釋放絲裂原信號來影響附近的腫瘤細胞、細胞外囊泡、炎癥介質(zhì)和代謝物。然而，目前尚不清楚從垂死的腫瘤細胞釋放的染色質(zhì)會發(fā)生什么，以及它如何影響附近的活腫瘤細胞。
  
  RAGE是一種多配體受體，通過參與MAPK，AKT和核因子（NF）-κB等信號級聯(lián)在癌癥中發(fā)揮關鍵作用，這些信號級聯(lián)會影響細胞增殖，凋亡，自噬和遷移。幾種蛋白質(zhì)結合RAGE，例如S100a4和高遷移率基團結合蛋白（HMGB），在腫瘤微環(huán)境介導的轉移進展中起關鍵作用;然而，腫瘤細胞是否產(chǎn)生細胞外S100a4或其他RAGE配體以及功能機制仍有待研究。
  
  研究結果
  
  研究人員首先發(fā)現(xiàn)Padi4是核排出介導的轉移性生長所必需的，這與Padi4通過細胞外染色質(zhì)網(wǎng)絡促進肺轉移的觀察結果一致。其次，他們發(fā)現(xiàn)細胞凋亡或離子載體介導的鈣內(nèi)流都可以激活Padi4。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣通道對細胞凋亡過程中的鈣調(diào)節(jié)至關重要;然而，這是否在促進細胞凋亡誘導的核排出中起作用需要進一步研究。第三，半胱天冬酶活化和伴隨的鈣刺對于細胞凋亡誘導的核排出至關重要。這里和上面的核驅(qū)逐的分子特征只是一個開始。可以感知到，可能存在其他形式的細胞過程，其中核內(nèi)容物被排出到細胞外空間和腫瘤細胞以外的許多細胞類型中。因此，人們很容易廣泛地使用核排出和NEP的這種新命名法，涵蓋腫瘤細胞，中性粒細胞和其他細胞類型，以便更好地進行表征和科學理解。
  
  細胞凋亡以Padi4依賴性方式觸發(fā)癌細胞中的核排斥。
  
  核排出增強了轉移性生長，但沒有增加轉移結節(jié)的數(shù)量，表明它對微觀到宏觀轉移的轉變有更高的影響。染色質(zhì)結合的S100a4對轉移性生長的影響與細胞內(nèi)S100a4完全不同，后者通常在腫瘤運動中起作用。也許S100a4的這種特異性作用可能是由于其細胞外附著在染色質(zhì)上，這可能會通過RAGE增加S100a4信號傳導對附近腫瘤細胞的親和力。
  
  值得注意的是，HMG家族蛋白如HMGB1，HMGB2和HMGB3在人腫瘤細胞NEP中升高，而小鼠中的S100a4表明通過RAGE途徑的NEP信號可能在小鼠和人類之間是保守的。為了支持這一點，通過sRAGE或HMG家族敲低阻斷RAGE通路也影響了人腫瘤細胞NEP對腫瘤生長的影響，這表明該通路在小鼠和人類之間共享。RAGE阻斷可以作為AGER具有良好的臨床利用，AGER是一種編碼RAGE受體的基因，在基底型乳腺癌患者中特異性表達。
  
  綜上，研究數(shù)據(jù)表明，Padi4抑制或RAGE信號阻斷為目前缺乏有效治療方法的TNBC提供了替代治療選擇。據(jù)研究人員預計，接下來應測試化療和阻斷核排斥轉移促進作用的藥物（如sRAGE）的聯(lián)合治療
  
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