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  哈佛、麻省理工等聯(lián)發(fā)《Nature》靶向腫瘤代謝新方法
  
  2023-04-11 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，波士頓兒童醫(yī)院、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的研究人員合作在知名期刊《Nature》發(fā)表研究論文“Ornithine aminotransferase supports polyamine synthesis in pancreatic cancer”，研究發(fā)現(xiàn)PDA對(duì)谷氨酰胺的從頭鳥氨酸合成具有明顯的依賴性，這為治療胰腺癌患者提供了一個(gè)毒性較小的機(jī)具吸引力的治療窗口。
  
  研究背景
  
  在過去二十年中，關(guān)于新癌癥治療方法的大部分研究都集中在遺傳靶點(diǎn)上，這些靶點(diǎn)通過改變細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)或關(guān)閉腫瘤抑制因子來允許癌癥生長和擴(kuò)散。然而，越來越多的證據(jù)表明，癌細(xì)胞代謝的獨(dú)特特征可以為開發(fā)直接影響腫瘤的治療方法提供新的機(jī)會(huì)，同時(shí)保持健康細(xì)胞相對(duì)不受影響。
  
  研究人員發(fā)現(xiàn)胰腺導(dǎo)管腺癌是一種具侵襲性的癌癥，它使用一種獨(dú)特的代謝途徑，而正常生長的成體細(xì)胞很少使用這種途徑來獲取和產(chǎn)生營養(yǎng)。這種途徑需要一種稱為鳥氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或OAT的酶，它可以為開發(fā)專門針對(duì)PDA的新療法提供機(jī)會(huì)，并且副作用很小。為了支持它們的生長，胰腺腫瘤必須制造大量稱為多胺的化合物。大多數(shù)細(xì)胞使用依賴精氨酸的過程來制造它們所需的多胺。然而，胰腺腫瘤的微環(huán)境通常缺乏精氨酸。
  
  研究結(jié)果
  
  “癌癥通過使用OAT制造多胺來克服具有挑戰(zhàn)性的精氨酸耗盡微環(huán)境，”Kalaany解釋說?！叭绻覀儼邢騉AT，我們就可以抑制腫瘤生長。”
  
  為了驗(yàn)證這一想法，研究小組試圖在細(xì)胞和小鼠模型中阻斷OAT，包括遺傳（通過敲低其表達(dá)）和一種名為5-FMO（一種已知的OAT抑制劑）的藥物。代謝和細(xì)胞生長研究表明，這兩種方法都抑制了兩種模型系統(tǒng)中的癌癥生長。
  
  來自人胰腺導(dǎo)管癌小鼠模型的異常胰管的線粒體染色（紅色）和核染色（藍(lán)色）。
  
  研究人員發(fā)現(xiàn)這個(gè)過程通過鳥氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（OAT）介導(dǎo)，支持多胺合成，是腫瘤生長所必需的。這種定向OAT活性通常主要局限于嬰兒期，與大多數(shù)成人正常組織和其他癌癥類型依賴精氨酸衍生的鳥氨酸進(jìn)行多胺合成形成對(duì)比。這種依賴性與PDA腫瘤微環(huán)境中的精氨酸耗竭有關(guān)，并由突變的KRAS驅(qū)動(dòng)。活化的KRAS誘導(dǎo)OAT和多胺合成酶的表達(dá)，導(dǎo)致PDA腫瘤細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄組和開放染色質(zhì)景觀的改變。PDA的明顯依賴性，但不是正常組織，對(duì)OAT介導(dǎo)的從頭鳥氨酸合成，為治療胰腺癌患者提供了一個(gè)有吸引力的治療窗口，毒性較小。
  
  研究意義
  
  Clish說：“從本質(zhì)上講，我們想要一種針對(duì)癌細(xì)胞主要使用的酶的化合物，這樣你就可以以較小的副作用來打擊它。事實(shí)上，胰腺癌細(xì)胞而不是大多數(shù)正常成年細(xì)胞對(duì)OAT產(chǎn)生它們所需的代謝物多胺有這種依賴性，這表明它是一個(gè)可以利用的潛在目標(biāo)?！?/span>
  
  Kalaany指出，這些發(fā)現(xiàn)為胰腺癌治療增加了另一種潛在的選擇，5-FMO已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)中用于其他目的，同時(shí)她也看到了將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床的巨大潛力
  
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