曾經(jīng)風(fēng)行一時的“冰桶挑戰(zhàn)”旨在喚起人們對“漸凍癥”的關(guān)注。這種罕見病全名肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS），屬于神經(jīng)退行性疾病?；颊咴缙诒憩F(xiàn)為肌肉萎縮、肌肉抽搐、肢體無力和語言不清，發(fā)病3-5年后常因全身肌肉無力導(dǎo)致癱瘓，以及因呼吸衰竭而死亡，只有10%的患者生存期超過10年，極少數(shù)生存期可超過50年，如著名的物理學(xué)家霍金。
圖1 冰桶挑戰(zhàn)（圖源：unsplash）
導(dǎo)致ALS的大部分病因尚不明確，僅大約10%的病例是遺傳性的。目前認(rèn)為，多種相互關(guān)聯(lián)的分子機制，包括蛋白質(zhì)平衡、折疊和運輸功能障礙，過度的神經(jīng)元刺激，氧化應(yīng)激，神經(jīng)炎癥等，導(dǎo)致了該疾病的發(fā)生。這些功能障礙導(dǎo)致了運動神經(jīng)元的退化和死亡，引起逐漸蔓延至全身的肌肉萎縮。
目前，已發(fā)現(xiàn)超過25個與ALS相關(guān)的基因。其中，C9ORF72、SOD1、TARDBP和FUS基因突變?yōu)槌Ｒ姷倪z傳性ALS病因。其他已發(fā)現(xiàn)的還有ANG、VAPB、VCP、SQSTM1、DCTN1、DAO、SETX、ATXN2、OPTN、SCFD1、NEK1、C21ORF2等基因突變。
利魯唑是FDA批準(zhǔn)的一個用于治療ALS的藥物。盡管在臨床試驗中，利魯唑可以延長患者3-5個月的生存期，但對于已有的運動神經(jīng)元損傷并不能修復(fù)。依達(dá)拉奉（Radicava）于2017年5月經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療ALS，其抗氧化作用被認(rèn)為能夠緩解氧化應(yīng)激的影響，可延緩疾病發(fā)展或限制額外傷害。此外，還有一些對癥治療的藥物可用于緩解ALS的癥狀。
圖2 利魯唑和依達(dá)拉奉
近日，根據(jù)發(fā)表于Neurobiology of Aging雜志上的一項新研究“Loss of amyotrophic lateral sclerosis risk factor SCFD1 causes motor dysfunction in Drosophila”，馬耳他大學(xué)的研究人員關(guān)閉了果蠅的SCFD1基因，通過觀察造成的后果，研究人員揭示了SCFD1功能喪失是如何引發(fā)ALS癥狀的，并提出了一個潛在的ALS新藥靶點。
圖3 研究成果（圖源：[1]）
在一項招募了超過十萬ALS患者和健康志愿者的國際性大型研究計劃MinE項目中，SCFD1被識別為ALS的相關(guān)風(fēng)險位點。馬耳他大學(xué)神經(jīng)遺傳學(xué)副教授、新研究的席研究員Ruben J. Cauchi博士解釋說：“SCFD1基因是全球ALS患者較強的風(fēng)險因素之一。然而，SCFD1與疾病之間聯(lián)系的重要性仍然未知。這項大型研究能夠發(fā)現(xiàn)那些ALS患者相對于健康志愿者而言突變頻率更高的基因，但同時，他們所找到的基因與ALS的具體聯(lián)系并不明確?！?/span>
而在新的研究中，馬耳他大學(xué)的研究人員觀察到，當(dāng)果蠅的SCFD1基因被敲低時，成年果蠅出現(xiàn)了運動障礙，SCFD1基因的強烈敲低則導(dǎo)致果蠅幼蟲出現(xiàn)了肌肉收縮障礙和神經(jīng)肌肉接頭障礙，化蛹時顯得更加僵硬和伸長。
圖4 SCFD1基因強烈敲低影響果蠅幼蟲化蛹（圖源：[1]）
對SCFD1基因強烈敲低的幼蟲進(jìn)行RNA測序，發(fā)現(xiàn)了585個差異表達(dá)基因。分析失調(diào)通路發(fā)現(xiàn)，圍繞著蛋白質(zhì)折疊或再折疊的通路下調(diào)較為顯著。在過去的研究中，已經(jīng)明確錯誤折疊和蛋白質(zhì)聚集是ALS的標(biāo)志性特征 。抑制運動神經(jīng)元正確折疊蛋白的能力將會增加對于ALS的易感性，因此，修復(fù)或激活患者的SCFD1將有望減緩或阻止他們的疾病。
研究團隊相信他們的方向是正確的。去年9月，在患者群體的強烈游說下，已在加拿大獲得有條件批準(zhǔn)的新藥AMX0035，在美國以商品名Relyvrio獲得了類似的批準(zhǔn)。AMX0035就對蛋白質(zhì)折疊錯誤有所針對。AMX0035是兩種已在使用藥物苯丁酸鈉（PB）和牛磺熊去氧膽酸（TUDCA）的專有口服組合，PB能夠抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)和由蛋白錯誤折疊或突變引起的神經(jīng)元細(xì)胞死亡。TUDCA具有抗細(xì)胞凋亡和神經(jīng)保護作用。但與單獨使用PB或TUDCA相比，組合用藥能夠改變更多的基因表達(dá)。
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